189764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1(bisz-)helyettesített metil(metil)-izokinolin-származékok előállítására
1 2 vegyületet egy (1-4 szénatomosjalkil- vagy fenil-Izocianáttal reagáltatunk. A (III) általános képletű N-adl l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-izokinolin-származékok -R1, R2, R9 és a korábban megadott jelentésű — N — 0 acilvándorlással, sav-katalízissel átalakíthatók a megfelelő O-acil-származékokká. Az N — 0 acilvándorlás a szerves kémiában régóta ismert, megfordítható kémiai reakció, amely lúgos körülmények között 0 — N irányban játszódik le (G. Bernáth, K. Kovács, K. L. Láng: Acta Chim. Acad. úci. Hung. 65, 347/1970/). Kívánt esetben az R7 és/vagy R8 helyén acilcsoportot tartalmazó vegyületekről az acilcsoport lehasítható, például savas kezeléssel, és így előállíthatok a megfelelő helyen hidroxilcsoportot tartalmazó származékok amelyek kívánt esetben halogénezhetők. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva savaddiciós sókká alakíthatjuk. A sóképzést közömbös szerves oldószerben, például 1-6 szénatomos alifás alkanoiokban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd addig adagoljuk a savat, vagy megfelelő oldószerrel készült oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik. Ezután a kivált savaddiciós sót alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük a reakdóelegyből. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket illetve savaddiciós sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosítási tulajdonságai szabják meg. Az (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógy ászatilag elfogadható savaddiciós sóit a gyógyászatban szokásos, parenterális \ így enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, inert, az ilyen készítményekben használatos szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi'olajokat, így földimogyoróolajat, olívaolajat alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp. stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, emulzió, szuszpenzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki. A szilárd vívőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, Ízesítőszereket, illatanyagokat is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak a készítmények továbbá adott esetben más, gyógyászatiig értékes ismert vegyületeket is, anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, melyek megfelelnek a kívánt beadási módnak. Az elkészítés szokásos módszerekkel történik, amelyek magukban foglalják például az alkotórészek szitálását; keverését, granulálását, préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. A farmakológia! vizsgálatokhoz 18—22 g-os vegyest varú CFLP (LATI) egereket és 160-180 g-os hím Han. Wistar (LATI) patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagokat 30 mgkg^-os dózisokban 5%-os TWEEN-80-at tartalmazó szuszpenzióban orálisan adagoltuk, a kísérletek előtt 1 órával. MÓDSZEREK 1. Maximális eletroshock (egér) A shockot coernearlis elektródán keresztül alkalmazzuk (20 mA, 0,2 ms, HSE Schockgerat typ. 207). Védettnek tekintjük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatására a tónusos extenzoros görcsroham elmarad. (Swinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 /1952/). 2. Metrazol görcs (egér) Az állatoknak előkezelés után 125 mg/kg pentiléntetrazolt adagoltunk s. c. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a) a klónusos, b) tónusos extenzoros görcsroham kimarad, és az álhatók túlélők. Megfigyelési idő: 1 óra (Everett L. M. and Richards R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 /1944/). 3. Tetrabenzin katalepszia gátló hatása A vizsgálatokhoz 160—180 g-os hím patkányokat használtunk. Az anyagokat tetrabenazin (30 mg/kg p.) adása előtt 1 órával adagoltuk. Katalepsziásnak ■minősítettük azokat az állatokat, amelyek — mellső végtagjaikat 7 cm magas oszlopra téve bizarr testhelyzetüket 30 sec-on belül korrigálták (Delay J. a Deniker P.: Compt. Rend. Cong. Med. Alenistes Heurologjster 19,497 /Luxemb./). 4. Fájdalomcsillapító hatás mérés (egér) Egereknek előkezelés után 1 órával fájdalomingerként 0,6%-os ecetsavat adagolunk i.p. 0,3 ml-es volumenben. A Writhing szindróma gyakoriságát 30 percen át regisztráljuk. A kezelés hatására fellépő változást a kontroll csoportnál fellépő writhing szindróma gyakoriságának átlagértékeihez viszonyítjuk és a különbséget %-ban adjuk meg. (Koster R. et. al.: Exp. Ther. 72 :74 /1941/). 5. Lázcsillapító hatás (patkány) Patkányoknál hyperthermiát sörélesztő szuszpenzióval (0,5% sörélesztő 1%-os gumiarábikum, 0,3 ml volumenben s.c.) indukálunk. Ezt követően 4 óra miilva kezeljük az állatokat a vizsgálandó anyagokkal és az állatok tracheális hőmérsékletét óránként 4 órán át ELAB termométerrel (typ. TEa9) regisztráljuk. A lázcsillapító hatást azoknak az állatoknak a százalékával fejezzük ki, melyeknél a kezelés hatására a hőmérséklet az oldószerrel kezelt kontroll csoport hőmérsékletének átlagánál l°C-kal alacsonyabb. (Nîmegeers C. J. E. et al.: Arzneim. Forsch. 25 : 15/9/1975,0. Az „A és „B anyag fájdalomcsillapító hatása 4-szer, illeve 3,7-szer erősebb, mint a Na-szaliciláté. 189 7 64 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
