189763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 3. példa 7-[l-(2-terc-butoxi-karbonil-aminotíazol4-il)-1 (Z)-pentén -karboxamido ]-3-piridinium-me til - -3-cefem-4-karboxilát Az 1. példával analóg módon állítható elő l-(2- -terc-butoxi-karbonil-amin o-tiazol4-il)-l (Z)-pentén-karbonsavból. 4. példa 7 -[ 1 -(2 -tere -butoxi-karbonil-amin otiazol4-il)-l(Z)-heptén-karboxamido]-3-piridinium-metil-3-cefem4-karboxilát Az 1. példával analóg módon állítható elő l-(2- -terc-butoxi-karbonil-aminotiazoI4-il)-(Z)-heptén-karbonsavból. 5. példa 7-[l -(2-terc-butoxi-karbonil-aminotiazol4-il)-l(Z)-propén-karboxamido]-3-(4-amino-karbonil--píridinium-metil)-3-cefem4-karboxilát Az 1. példával analóg módon állítható elő l-(2- -terc-butoxi-karbonil-aminotiazol4-il)-l(Z)-propén-karbonsa'ból és 7-amino-3-(4-amiho-karbonil-piridinium-me til >3-cefem4-karboxilátból. 6. példa 7-[l -(2-aminotiazol4-il)-l (Z)-propén-karboxamidoj-3-piridinium-metil-3-cetem4-karboxilát a) 41 mmól (7 3 g) l-(2-aminotiazol4-il)-l(Z)-propén-karbonsavat és 45 mmól (6,3 ml) trietil-amint 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, -55 °C-ra hűtjük, 42 mmól (3,3 ml) metán-szulfonsav-kloridot adunk hozzá és 30 percen keresztül -55 °C hőmérsékleten keverte tjük. Ezután a -55 °C hőmérsékletű oldatot egyszerre 31 mmól (112 g) 7-armno-3-píridinÍum-metil-3-cefem 4-karboxilát és 31 mmól (4,3 ml) trietil-amin 20 ml vizes oldatához adjuk és intenzív kevertetés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben a pH értékét trietil-aminnal. 8-9,5 között tartjuk. A feldolgozáshoz a reakcióelegyet forgó vákuum bepárlóban beszűkítjük, a maradékot éterrel elkeverjük, többször metilén-kloriddal és acetonnal mossuk. A sók és szennyező anyagok maradékának eltávolítása érdekében a terméket cellulózon acetonitril/víz 5:1 eleggyel végzett kromatográfiával vagy például Diaion HP20-on vagy XAD 7-en végzett adszorpcióval és víz/aceton 90:10 eleggyel végzett deszorpdóval tisztítjuk. Kitermelés: 10,5 g. b) 41 mmól (7,5 g) l-(2-aminotiazol4-il)-l(Z)-propén-karbonsavat és 45 mmól (7,8 ml) etil-di-izopropil-amint 100 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, -55 °C-ra hűtjük, 42 mmól (3,3 ml) metán-szulfonsav-kloridot adunk hozzá és 40 percen keresztül -55 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a -55 °C hőmérséldetü oldatot egyszerre 31 mmól (11,2 g) 7- -amino-3-piridinium-rnetü-3-cefem4-karboxilát 12 ml vizes oldatához öntjük intenzív kevertetés közben. Egyidejűleg 31 mmól (4,3 ml) trietil-amint adunk hozzá és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben a pH értékét trietil-aminnal 8 3-9,5 között tartjuk. Fe’dolgozáshoz a reakcióelegyet 10-20 perc után 13 liter acetonhoz keverjük, a csapadékot leszűrjük és többször metilén-kloriddal és acetonnal mossuk. A sók és szennyezőanyagok maradékának eltávolítása érdekében a terméket cellulózon acetonitril/víz 5:1 eleggyel végzett kromatográfiával vagy például Diaion HP 20-on vagy XAD 7-en végzett abszorpcióval és víz/aceton 90:10 eleggyel védett deszorpcióval tisztítjuk. Kitermelés: 10,5 g. (A végtermék NMR-adatait lásd a 24. példában.) 7. példa 7 -[ 1 -(2 -amin otiazol 4-il)-1 (Z)-propén -karboxamido]-3-piridinium-metíl-3-cefem4-karboxilát Az 1. példában előállított végterméket szobahőmérsékleten 2 órán keresztül 20 ml trifluor-ecetsavban kevertetjük, majd forgó vákuum bepárlóban beszűkítjük, a maradékot éterrel elkeverjük, leszűrjük, trietil-amin-tartalmú metilén-kloriddal, metilén-kloriddal és acetonnal mossuk és a 6. példában megadott módon tisztítjuk. (A végtermék NMR-adatait lásd a 24. példában.) 8. példa 7-[ 1 -(2-aminotiazol4-il)-l (Z)-butén-karboxamido]-3-piridinium-metil-3-cefem4-karboxilát A 2. példában előállított végterméket a 7, példában megadott módon feldolgozzuk. 1 H-NMR (D20) 5: 8,85 (2H, d, J% 5Hz), 8,45 (1H, t, J= 7Hz), 7,95 (2H, dd, J= 4Hz, J= 7Hz), 63 (1H, s), 6,35 (1H, t, J= 7Hz), 5,7 (1H, d, J= 5Hz), 5,45 (!H, d, J= 15Hz), 525 (1H, d, J= 15Hz), 5,15 (1H, d, J= 5Hz), 3,65 (1H, d, J= 18Hz), 3,15 (1H, d, J= 18Kz), 22 (2H, m), 0^5 (3H, t, J=7Hz). 9. példa 7 -[1 -(2 -amin otiazol 4 -il)-1 (Z)-pen tén -karboxamido]-3-piridinium-metil-3-cerem4-karboxilát ! A 3. példában előállított végterméket a 7. példában megadott módon feldolgozzuk. H-NMR (D20) 5: 935 (2H, J= 5Hz), 9,2 (1H, J= * 7Hz), 8,62 (1H, t, J= 7Hz), 8,2 (2H, dd, J= 7, J= * 5Hz), 7,03 (2H, s), 6,25 (1H, t, J= 7Hz), 6,20 (1H, à), 5,7 (2H, m), 5,12 (2H, m), 3,55 (lH,d, J= 18Hz), 3,1 (1H, d, J= 18Hz), 2,1 (2H, m), 1,42 (2H, m). 0,88 (3H,t,J=7Hz). 10. példa 7-[ 1 -(2 -amin otiazol 4-il)-1 (Z)-pehtén -karboxamido]-3-piridinium-metil-3-cerem4-karboxiiát A 4. példában előállított végterméket a 7. példában megadott módon feldolgozzuk. 1 H-NMR 9d 189.763 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
