189763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A 4. példában előállított végterméket a 7. példában megadott módon feldolgozzuk. 1H-NMR (DjO) 6: 9,5 (2H, d, J» 5Hz), 9,2 (1H, d, J= - 7Hz), 8,64 (1H, t, J= 7Hz), 8,2 (2H, dd, J= 7, J= = 5Hz), 7,05 (2H, s), 6,25 (1H, t, J= 7Hz), 6,20 (1H, s),5,75 (2H, m), 5,15 (2H,m), 3,55 (1H, d, J= 18Hz), -3,14 (1H, d, J= 18Hz), 2,15 (2H, m), 1,2-1,5 (6H, m), 0,85 (3H, t, J= 7Hz). 11. példa 7-[2-(2-aminotiazol-441)-l(Z)-propén-karboxamido]-3-(4-amin o-karboxil-piridinium-me til)-3- -cefem-4-karboxilát Az 5. példában előállított végterméket a 7. példában megadott módon feldolgozzuk. 12. példa l-(2-aminotiazol-4-il)-l(Z)-propén-karbonsav 50 g (0,176 mól) l-(2-terc-butoxi-karbonil-amlnotiazol441)-l(Z)-propén-karbonsavat és 350 ml trifluor-ecetsavat 0 °C hőmérsékleten összeöntünk és szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertetjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban leszívatjuk, és a maradékot kevertetés és jeges hűtés közben telített vizes NaHC03 oldattal pH= 2-re, majd telített vizes KHCO3 oldattal pH= 3,7-4,0-re állítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban F2Os felett szárítjuk. Kitermelés: 29,5 g (91%). 1 H-NMR (D«-CMSO) 8 : 6,98 (2H, s), 6,5 (1H, t, J= = 7Hz), 6,38 (1H,s), 1,86 (3H, d, J= 7Hz). 13. példa 7-[ 1 -(2-amin otiazol4-il)-l (Z)-propén-karboxamido]-3 -(2-me til-piridínium)-me til-3-cefem-4-karboxilát A 6. példával analóg módon állítjuk elő 3 mmól (552 mg) 1 <2^minotiazol4-il)-l(Z)-propén-karbonsavból és 3 mmól (915 mg) 7-amino-3-(2-metil-piridinium)-metil-3-cefem4-karboxilátból. Feldolgozáshoz a reakdóelegyet 450 ml acetonra öntjük, a keletkező csapadékot leszűijük és Diaion EP 20-on végzett abszorpcióval és víz/acetonitril 9:1 eleggyel végzett deszorpcióval tisztítjuk. Kitermelés: 377 mg. ‘H-NMR (Ds-DMSO) 8: 9,35 (1H, d, J= 6Hz), H-6- -pi), 9,19 (1H, d, J= 8Hz, NH), 8,42 (1H, m, H4-pi), 7,97 (2H, m, H-3,5-pi), 6,98 (2H, bs NH2), 6,37 (1H, g, J= 8Hz, C=CH), 6,18 (1H, s, tiazol), 5,66 (1H, dd, I» 8Hz, J= 5Hz, H-74aktám), 5,39 (2H, bs, CH2-pi), 5,07 (1H, d, J= 5Hz, H-6-laktám), 3,42 (1H, d, J= 18Hz, S-CHj), 3,09 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2), 2,84 (2H,s,pi-CHa), 1,75 (3H, d, J= 8Hz, OC-C-CH3). 14. példa 7-[l -{2-aminotiazol4-il)-l(Z)-propén-karboxamldo]-3-(3-metil-piridinium)-metil-3-cefem4--karboxilát A 13. példával analóg módon állítjuk elő 7-amino-3-(3-metU-plridlnium)-metil-3-cefem4-karboxflátból. Kitermelés: 370 mg. 1 H-NMR (D«-DMSO) 8: 9,42 (1H, d, J= 5Hz, H-6-pi), 9,29 (1H, s, H-2-pi), 9,18 (1H, d, J= 7Hz, NH), 8,4* (1H, d, J= 8Hz, H4-pi), 8,06 (1H, m, H-5-pi), 6,98 (2H, bs, NH2), 6,38 (1H, q, J= 8Hz, C=CH), 6,17 (1H, s, tiazol), 5,65 (2H, m, H-74aktám, CH2-pi), 5,09 (1H, d, J= 5Hz, H-6-laktám), 5,06 (1H, d, J= 15Hz, CH2-pi), 3,55 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2), 3,08 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2), 2,48 (3H, s, pi-CH3), 1,75 (3H, d, J=8Hz,C=C-CH3). 15. példa 7 -[ 1 -(2 -amin otiazol 4 -il)-1 (Z)-propén -karb ox-amido]-3-(4-metil-piridinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát A 13. példával analóg módon állítjuk elő 7-amino-3-(4-me til-piri dinium)-me til-3-cefem-4-karboxilátból. Kitermelés: 360 mg. 1 H-NMR GVDMSO) 5 = 9,33 (2H, d, J= 6Hz, H-2,6- -pi), 9,20 (1H, d, J= 8Hz, NH), 7,99 (2H, d, J= 6Hz, H-3,5-pi), 6,98 (2H, bs, NH2), 6,30 (1H, q, J=8Hz, C=CH), 6,18 (1H, s, tiazol), 5,68 (1H, dd, J= 8Hz, J= 5Hz, H-7 laktám), 5,61 (1H, d, J= 15Hz, CH2-pi), 5,11 (1H, d, J= 5Hz, H-6-1 aktám), 5,03 (1H, d, J= = 15Hz, CH2-pi), 3,55 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2),3,04 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2), 2,60 (3H, s, pi-CH3), 1,76 (3H, d, J= 8Hz, C=€-CH3). 16. példa 7-[l-(2-aminotiazol4-il)-l(Z)-propén-karboxamido]-3-(4-etil-pÍridinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát A 13. példával analóg módon állítható elő 7-amino-3-(4-e til-piridinium)-me til-3-cefem-4-karboxilátból Kitermelés: 140 mg. ‘H-NMR (De-DMSO) 8:935 (2H, d, J= 6Hz, H-2,6- -pi), 9,18 (1H, d, 1= 9Hz, NH), 8,03 (2H, d, J= 6Hz, H-33-pi), 6,98 (2H, bs, NH2), 6,29 (1H, q, J= 8Hz, C=CH), 6,18 (1H, s, tiazol), 5,68 (1H, dd, J= 9Hz, J= 5Hz, H-7 laktám), 5,61 (1H, d, J= 15Hz, CH2-pi), 5,10 (1H, d, J= 5Hz, H-6-laktám), 5.05 (1H, d, J= = 15Hz, CH2-pi), 3,54 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2), 3,04 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2), 2,89 (2H, q, J= 6Hz, pi-CH2-CH3), 1,75 (3H,d,J=8Hz,C=€H3), U6(3H,t, J= 6Hz, pi-CH2 -CH3). 17. példa 7 -[1 -(2 -amin otiazol4-il)-l (Z)-propén -karboxamido j-3-(2,3-dime til-piridini um)-metil-3- -cefem4-karboxilát A 13. példával analóg módon állítható elő 7-amÍ- no-3-(23-dimetil-piridinium)-metil-3-cefem4-karboxllátból. Kitermelés: 280 mg. ‘H-NMR (D6-DMSO) 8: 9,19 (1H, d, J= 9Hz, NH), 9,16 (1H, d, J= 6Hz, H-6-pi), 8,29 (1H, d, H= 8Hz, H-4-pi), 7,88 (1H, m, H-5-pi), 6,98 (2H, bs, NH2 ), 6^7 (1H, q, J= 8Hz, C=CH), 6,17 (lH,s, tiazol),5,65 (1H, dd, J= 9Hz, J= 5Hz, H-74aktám)3,38 (2H, bs, CH2-pl) 5,07 (1H, d, J= 5Hz, H-6-laktám), 3,42 (1H, d, J-189.763 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
