189763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 gyület előállításához a (XI) általános képletű vegyület megfelelő oldószerben felvett oldatához 1,1 -2,2 ekvivalens bázist adunk. Oldószerként és bázisként a (X) általános képletű vegyület (XI) általános képletű vegyűletté történő átalakításakor ismertetett oldószereket és bázisokat használjuk, előnyösen tetrahidrofuránt és kálium-tere-butilátot. A (XII) általános képletű vegyületet E/Z-izomerelegy formájában kapjuk, amely átkristályosítással vagy kiesel-gélen végzett oszlopkromatográfiával választható szét. A (XII) általános képletben R1, R4 és R6 jelentése azonos a (XI) általános képletnél megadott jelentéssel. A (II) általánosképletű Z-karbonsavak előállításához a (XII) általános képletű észterek E/Z-izomerelegyének szétválasztásával kapott Z-észtert elszappanosítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előáJlításához azonban célszerűbb, ha a (XII) általános képletű észterek E/Z-izomerelegyét szelektíven szappanosítjuk el olymódon, hogy enyhe körülmények között először az E-észtert alakítjuk át a (lia) általános képletű E-karbonsawá, ezt elválasztjuk, majd a visszamaradó Z-észtert, amelyben az észtercsoport sztérikusan jobban le van árnyékolva, erélyes körülmények között a (II) általános képletű Z-karbonsawá szappanosítjuk. Az enyhe körülmények, melyek a (Ha) általános képletű E-karbonsavhoz vezetnek, lehetnek például etanol/2n nátronlúg/szobahőmérséklet/24 óra. Az elszappanosítási célszerűen úgy végezzük, hogy a (XI) általános képletű vegyületek (XII) általános képletű vegyűletté történő átalakítása után közvetlenül a reakcióelegyhez 2 n nátronlúgot adunk és szobahőmérsékleten vagy enyhén megemelt hőmérsékleten az E-észter elszappanosításáig kevertetjük. Ezután a Z-észtert lúgos extrakcióval elválasztjuk a reakcióelegytől és erélyes körülmények között elszappanosítjuk. Erélyes körülmények lehetnek például etand/2 n nátronlúg/24 óra visszafolyatás, vagy erősebb nátronlúg vagy magasabb forráspontú oldószer, például dioxán. Ilyen módon a kívánt 00 általános képletű Z-karbonsavat és a (Ha) általános képletű E-karbonsavat kapjuk. Ez utóbbit szililészterré történő átalakítás, például bisz-trimetil-szilil-acetamiddal megfelelő oldószerben, például dietíl-éterben vagy tetrahidro-furánban, bázissal, így kálium-tere-butiiáttal, majd hígított savval végzett hidrolízis után ismét a. (Ha) általános képletű E-karbonsav és a 00 általános képletű Z-karbonsav keverékké alakítjuk. Ebből az E/Z-izomerelegyből a 00 általános képletű Z-karbonsav például kristályosítással vagy ioncserélőn végzett szétválasztással tisztán izolálható. Az ioncserélőn végzett szétválasztás egyszerű, mivel a 00 általános képletű Z-karbonsav sokkal erősebb sav, mint a (Ha) általános képletű E-karbonsav. így a (lia) általános képletű E-kaibonsav már metanollal eluálható egy enyhén bázikus ioncserélőről, míg a 00 általános képletű Z-karbonsav csak elektrolit, például 2 n nátronlúg hozzáadása után. Enyhén bázikus ioncserélőn olyan szilárd vagy folyékony ioncserélőket értünk, melyek tercier aminocsoportokat tartalmaznak, például a Lewatit MP 62. A 00 ás Óla) általános képletekben R1 és R4 jelentése azonos a (XII) általános képletnél megadott jelentéssel. Fentieken kívül R4 jelentése lehet hidrogénatom is, ha az elszappanosítás előtt a (XIp általános képletű vegyületben R4 jelentése egy lúggal elszappanosítható védőcsoport, például acetilcsoport volt. Az 0) általános képletű vegyület előállítása szempontjából azonban előnyös, ha R4 olyan védőcsoportot jelent, amely az elszappanosítás körülményei között stabil, például terc-butiloxi-karbonilcsoport. Karbonsavaknak 7-amino-cefalosporánsavra történő kapcsolására a cefalosporinkémiában egy sor módszer ismert, melyek a peptidkémiából vezethetők le. A 00 általános képletű Z-karbonsavak és a (IV) általános képletű cefalosporánsavak közötti amidkötés kialakítására azonban ezek a módszerek nem, vagy csak nagyon alacsony kitermeléssel alkalmazhatók, különösen akkor, ha R1 jelentése alldlcsoport. Ennek oka az, hogy az R1 csoport sztérikusan erősen leárnyékolja a 00 általános képletű karbonsav karboxiesoportját, valamint az, hogy a karboxicsoport aktiválása, például savkloriddá történő átalakítása után az R1 csoport igen hajlamos az E-formába történő átizomerizálódásra. A 00 általános képletű Z-karbonsav azonban egyszerű, kíméletes és olcsó módon aktiválható, ha azt alacsony hőmérsékleten 010 általános képletű vegyes anhidriddé alakítjuk. A 010 általános képletű vegyes anhidridek előállíthatok, ha a 00 általános képletű karbonsavat és egy megfelelő amint ck ómoláris mennyiségben megfelelő oldószerben oldunk és 1—1,05 ekvivalens (VII) általános képletű szulfonsav-származékkal reagáltatjuk. Ehhez oldószerként felhasználható valamennyi olyan oldószer, amely a reakciókörülmények között stabil, így például dietil-éter, tetrahidro-furán, acetonitril, aceton, metilén-klorid, kloroform vagy diniéül-formamid. Amiként alkalmazható tercier aminok, így például trietil-amin vagy tributü-amin, de sztérikusan gátolt szekunder aminok is, így például diizopropil-amin. Az átalakítást —80 °C és szobahőmérséklet között végezzük, aholis az alacsony hőmérséklet meggátolja a kettős kötés szubsztituenseinek izomerizálódását. Előnyösen —20 és —50 °C közötti hőmérsékleten és 10 perc és 10 óra közötti reakcióidővel dolgozzunk. A (III) általános képletű vegyületek izolálhatók, amennyiben például oldószerként tetrahidrofuránt és bázisként trietil-amint használva a képződött trietilamin-hidrokloridot leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Célszerű azonban, ha a (III) általános képletű vegyület kapott oldatát közvetlenül a (IV) általános képletű cefalosporánsawal reagáltatjuk. Ehhez a (IV) általános képletű cefalosporánsavat vagy sóját 1—4 ekvivalens aminnal megfelelő oldószerben oldjuk, az oldatot a kívánt reakcióhőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten a (Hl) általános képletű vegyület fenti oldatához adjuk. Annak érdekében, hogy az (V) általános képletű reakciótermékben elkerüljük az R1 csoport izomerizálódását, a reakciót -60 és -30 °C közötti hőmérsékleten végezzük és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A (IV) általános képletű vegyület oldásához a (III) 189.763 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
