189763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 általános képletû vegyület előállításánál Ismertetett oldószereket és bázisként az ott megadott aminokat használjuk. A (ÍV) általános képletű vegyületek oldékonysága ezekben az oldószerekben általában igen korlátozott, így előnyösen az ismert módon szililezünk vagy oldószerként vizet használunk. Különösen előnyös, ha a védőcsoport nélküli, (VI) általános képletű karbonsavat a (Vlf) általános képletű szulfonsav-származékkal a (VIII) általános képletű vegyes anhidriddé alakítjuk és ezt a (IV) általános képletű vegyülettel közvetlenül az 0) általános képletű vegyületté alakítjuk (C reakcióvázlat). Az általános képletekben X jelentése klór- vagy brómatom vagy -0S02Rs általános képletű csoport, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciano- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkii-, nitro-, trifluor-metü- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet. Abban az esetben, ha R5 szubsztítuált, akkor előnyösen 1—3 szubsztituenst hordoz a megadott csoportok közül. Különösen előnyös, ha R5 jelentése metil-, vagy p-tolilcsoport. A (VIII) általános képletű vegyes anhidrideket a (III) általános képletű anhidridekkel analóg módon állítjuk elő, amikoris a (VI) általános képletű karbonsavat és 1—1,4 ekvivalens amint oldószerben oldjuk és 1—1,2 ekvivalens (VII) általános képletű szulfonsav-származékkal reagáltatjuk. Oldószerként valamennyi olyan oldószer felhasználható, amely a reakciókörülmények között stabil, így például dietil-éter, tetrahidrofurán, acetonitril, aceton, metilén-klorid, kloroform vagy dimetil-formamid. Amiként alkalmazhatók tercier aminok, így például trietil-amin vagy tributil-amin, de sztérikusan gátolt szekunder aminok is, íf*y például diizopropil-amin. Az átalakítást —80 6C és szobahőmérséklet között végezzük, aholis az alacsony hőmérséklet meggátolja a kettős kötés szubsztituenseinek izomerizálódását. Az átalakítást előnyösen CI-S02 CH3 -mai végezzük dimetil-formamidban —40 és -60 °C közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű vegyület oldásához a (VIII) általános képletű vegyület előállítása során ismertetett oldószereket és bázisként az ott megadott aminokat alkalmazuk. A (IV) általános képletű vegyületek oldékonysága ezekben az oldószerekben általában igen korlátozott, így előnyösen az ismert módon szililezünk vagy oldószerként vizet használunk. A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha a (II) általános képletű vegyietekről az R4 védőcsoportot eltávolítjuk, például a BOC-védőcsoportot trifluor-ecetsawal. . Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is,hogy egy (XIII) általános képletű cefalosporint (XIV) általános képletű piridin-származékkal reagáltatunk (D reakcióvázlat), ahol a képletben R1 -R3 jelentése azonos az (I) általános képlet ismertetése során megadott jelentéssel. Az átalakítást poláros szerves oldószerben, például dlmetíl-formamidban, vagy vízben végezzük, előnyösen vízben a piridin-származék feleslegével, általában 10 ekvivalens, 40—95 °C közötti hőmérsékleten 5 perc és 6 óra közötti reakcióidővel. Az (I) általános képletű termék izolálása szempontjából előnyös, ha a piridin extrakciója után a kapott nyersterméket gyantán, például diaion HP 20 vagy XAD gyantán vagy cellulózon kromatografáljuk. A (XIII) általános képletű vegyületek előállíthatok az (I) általános képletű vegyietekkel analóg módon. Az eltérés csak annyi, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű cefalosporánsav helyett 7-aminocefalosporánsawal kapcsoljuk. Az (1) általános képletű vegyietek erős és széles spektrumú mikroba ellenes hatással rendelkeznek, kiönösen Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen. így ezek a vegyietek a gyógyászatban kemoterápiás hatóanyagként felhasználhatók. Segítségükkel a Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal vagy baktériumhoz hasonló mikroorganizmusokkal előidézett betegségek megelőzhetők, javíthatók és/vagy gyógyíthatók. Különösen hatékonyak az (I) általános képletű vegyületek baktériumok és baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusok ellen. így különösen jól alkalmazhatók az ilyen kórokozók által előidézett helyi vagy szisz témiás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára az ember- és állatgyógyászatban. Kezelhetők és/vagy megakadályozhatok például az alábbi kórokozók által vagy ezek keveréke által okozott helyi és/vagy szisztémiás betegségek: Micrococcacae, így staphilokokkuszok, például Staphylococcus aureus, Staph, epidermidis, Stap. aerogenes és Gaffkya tetragena (Staph. = Stahylococcus), Lactobacteriaceae, így streptokokkuszok, például Streptococcus pyogenes,a-, illetve j3-hemclizáló streptokokkuszok, nem (7-)-hemolizáló-streptokokkuszok, Str. viridans, str. faecalis (enterokokkuszok) és Dipolococcus pneumoniae (pneumokokkuszok) Str. = Streptococcus), Enterobacteriacaea, így Escherichiae baktériumok a Colicsoportból: Escherichia baktériumok, például Escherichia coli, Enterobacter baktériumok, például E. aerogenes, E. cloacae, Klebsiella baktériumok például K. pneumoniae, Serratia baktériumok, példái Serratia marvescens (E. = Enterobacter), (K.= Klebsiella), Proteae baktériumok a Proteus csoportból : Proteus, példái Proteus vigaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabillis (Pr. = = Proteus), Pseudomonadaceae, így pseudomonas baktériumok példái Pseudomonas aeruginosa (Ps. = Pseudomonas), Bacteroidaceae, igy Bacteroides baktériumok, példái Bacteroides fragilis (B. = Bacteroides). Ez a felsorolás csak példaszerű, és az (I) általános képletű vegyietek felhasználhatósága nem korlátozódik a megadott kórokozókra. Az (I) általános képletű vegyietekkel megelőzhető, javítható és/vagy gyógyítható betegségek például a következők: , A légutak és a garattér betegségei, optitisz, faringitisz, pneumonia, peritonítisz, pielonefritisz, dsztitisz, endokarditisz, szervi fertőzések, bronchitisz, artritisz és helyi fertőzések. 189.763 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
