189763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

189.763

A találmány tárgya eljárás üj cefem-karbonsav■származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, elsősorban antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű cefalosporin-származékokat állítjuk elő, a képletben

R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom vagy karbamoilcsoport,

R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy karbamoilcsoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol

R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,

R2 jelentése 1-2 szénatomos alkil- vagy karbamoilcsoport, illetve klóratom,

R3 jelentése hidrogénatom, 1—2 szénatomos alkilvagy karbamoilcsoport.

Az (1) általános képletű cefalosporin-származékok előállíthatok, ha egy (II) általános képletű savat, a képletben R4 jelentése egy szokásos védőcsoport, egy (III) általános képletű vegyes anhidriddé alakítunk, ezt az ismert (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, végül a kapott (V) általános képletű vegyületrő] az R4 védőcsoportot eltávolítjuk. A reakció lefutását az A reakcióvázlat szemlélteti.

Az eljárás szempontjából előnyös, ha R4 egy savval lehasítható védőcsoport, például terc-butiloxi-karbonil-, tritil- vagy formilcsoport és ezt az (V) általános képletű vegyidéiről például trifluor-ecetsawal vagy hangyasavval hasítjuk le. Előnyös továbbá, ha R^jelentése metilcsoport.

A (II) és OH) általánosképletű vegyületek a B reakcióvázlat szerint állíthatók elő (az ábrázolt esetben R4=R7 -O-CO).

Az eljárás során először a (IX) általános képletű vegyületet (E. Campaigne, T.P.Selby: J. Heterocycl. Chemia 17,1255 /1980/) (X) általános képletű vegyületté alakítjuk. A képletekben

R4 jelentése egy amin-védőcsoport, például acetü-, benzoil-, formil-, triklór-acetil-, benzfloxi-karbonil-, metiloxi-karbonil- vagy tere-butiloxi-karbonilcsoport.

R6 és R7 jelentése azonos vagy különböző és lehet adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, alkenil-, cikloalkenil-, aril- vagy heterociklusos csoport, ahol a heteroatomok, a csoportok szubsztituensei, valamint az alkenil- és cikloalkenil-csoportok kettős kötései legalább egy szénatommal el vannak választva az oxilyösen adott esetben szuballdlcsoport, adott esetben szubsztituált 3-15 szénatomos alkenil csoport, adott esetben szubsztituált 3—10 szénatoms cikloalkil csoport, adott esetben szubsztituált 5-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-3 gyűrűs arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált 1-3 gyűrűs, 1-5 nitrogén-, kén-vagy oxigénatomos heterociklusos csoport.

Az alkil-, alkenil-, cikloalkil- és dldoalkenilcsoportok 1-4 szénatomos alkdcsoporttal, 1 -4 szénatomos O-fllkilcsoporttal, halogénatommal, előnyösen klóratommal, adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal, cianocsoporttal és 1-5 szénatomos trialkü-szililcsoporttal lehetnek szubsztituálva.

Az aril- és heterociklusos csoportok, beleértve a

karbonil csoporttól.

R6 és R7 jelentése előr sztituált 1-15 szénatomos

fenti fenilcsoportot is, alkilcsoportonként 1-4 szénatomos alkil-, 0-alkil-, S-alkil-, alkiloxi-karbonil-cso- 5 porttal, halogénatommal, fenll-, nitro- és cianocsoporttal lehetnek szubsztituálva.

Ha az R* és/vagy R7 csoportok szubsztituáltak, előnyösen a fent felsorolt szubsztituensekkel, akkor 1 -5, előnyösen 1 vagy 2 szubsztituenst hordoznak.

Az eljárás szempontjából különösen előnyös, ha 10 R4 jelentése bázissal szemben stabd, savban lehasítható védőcsoport, így például ter-butoxi-karbonil - csoport, és

R* jelentése egy bázissal elszappanosítható, így például metil- vagy etilcsoport.

1 c A (X) általános képletű vegyületek előállíthatók, 10 ha az ismert (IX) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben egy R7-0-C0-0-C0-0-R7 általános képletű pironszénsav-észterrel reagáltatjuk.

Oldószerként elsősorban aprotikus, poláros oldószerek alkalmazhatók, így példáid acetonitril, di metil- 20 -formamid, hexametil-foszforsav-triamid vagy dimetil-szulfoxid. Előnyösen az utóbbi kettőt használjuk. Az eljárást előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, de dolgozhatunk alacsony hőmérsékleten is, például 0 és —50 °C közötti hőmérsékleten, amikoris a komponenseket 1-7 napon keresztül reagáltatjuk 25 egymással. A piroszénsav-észtert általában 2-2,5

mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.

A (XI) általános képletű vegyidet előállításához a (X) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben alacsony hőmérsékleten 1—1,1 ekvivalens bázissál reagáltatjuk, majd 1,1,2 ekvivalens R’-CHO általános képletű aldehidet adunk hozzá.

Oldószerként felhasználhatók például a dimetil-formamld, dimetil-szulfoxid, dietil-éter, tetrahidrofurán vagy toluol, előnyösen a tetrahidrofurán. Bázisként alkoholé tokát, hidrideket, amidokat vagy gg fémorganikus vegyiileteket alkalmazunk, előnyösen kálium-terbutilátot, lítium-di-izo-propilamidot vagy butildítiumot. A reakcióhoz a bázist —50 és —80 °C közötti hőmérsékleten adjuk a (X) általános képletű vegyidet oldatához, majd —50 és —60 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk az aldehidet és 40 mintegy 12 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A (XI) általános képletű vegyidet izolálásához a reakcióelegyet semlegesítjük és feldolgozzuk.

A (XI) általános képletben R4, R® és R7 jelentése azonos a (X) általános képlet értelmezése során, R1 45 jelentése azonos a bevezetőben megadott jelentéssel;

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához nem szükséges a (XI) általános képletű vegyületeket izolálni. Sokkal inkább célszerű ezeket in situ, közvetlenül a (XII) általános képletű vegyületekké alakítani. Ehhez általában elegendő, ha a reakcióelegyet az R^CHO aldehid hozzáadása után szobahőmérsékletre melegítjük és egy éjszakán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ha ez idő alatt a (XT) általános képletű vegyidet (XII) általános képletű vegyületté törgg tént eliminációja nem lenne teljes, akkor 1-1/2 ekvivalens bázist, például hidridet, alkoholátot vagy amidot, előnyösen kálium-terc-butdátot adunk hozzá és mintegy 10 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük.

Ha a (XI) általános képletű vegyületet előzőleg 60 mégis izoláltuk, akkor a (XII) általános képletű ve-2