189751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(amino-metil)-1-etil-pirrolidin diasztereomerei előállítására
1 A 'den t.YUmány tárgya eljárás 2-(an)ino-metil}-l-etil-pi .r>i! uin új diaszteieomere előállítására. A diasztereomerek hasznos köztiteimékek gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításához. Az 1.207.752. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert, hogy az I képlettel ábrázolható 2-(amino-metilj-l-etíl-pirralidin optikailag aktív borkősawal két optikai izomerére rezolválható. A D(-)-borkősav a balraforgató aminnal képez kristályos tartarátot, míg az 1,0-borkősav a jobbraforgató aminnal képez kristályos tartarátot. A szabad amint azután úgy kapják meg, hogy a tartarátot vízben oldják, a közeget meglút 'sítják, az amint extrahálják, és desztillálják. A módszer gyengén reprodukálható, ha kicsapják a nyers tartarátot, és alacsony (40% alatti) kitermeléseket eredményez. Annak következtében, hogy nem végeznek átkristályosítást, hanem ehelyett egy sorozat mosást, a nyerstermék nem kielégítő tisztasága nagyon iGe.igényes és kétséges tisztítási eljárásokat igényel. A nyerstermékben olyan a kristályok szerkezete, hogy a reakcióelegyet nagyon viszkózussá teszi, és nehéz szűrni. A jelen találmány célja az, hogy a 2-(amino-metil)-1-etil-piirolidin rezolválására olyan módszert biztosítson, amelynek nincsenek olyan hátrányai, mint a borkősavat alkalmazó módszernek, amely gyenge kitermelést és gyenge optikai tisztaságot eredményez, rosszul reprodukálható, hiányzik az átkristályosítás és tökéletlen a kristályosodás. A jelen találmány szerinti módszer lényege az, hogy a 2 ;<unino-metil>l-etil-pirrolidin optikai izomereinek rezolválását (—)-di-(p-toluoil)-I borkősawal vagy (+)-di-(t loluoiij-borkűsawal képzett sók! ti oldja meg. (A di-(p-toluQÍl)-borkősav a II képlettel ábrázolható ) A jelen t.ülá} '.lány módszere szerint négy kúrönböző diasztereomert kapunk. Ezeket eddig a szakirodalomban nem közölték. A diasztereomerek a következők: levo-2-(a'ni;lo-metü)-l-etil-pirroli<iin (+)-di-(p-toluoilj-D-tartarát, dextro-2-(amino-metil)- 1-etil-pirrolidin (-> di-(p-toluoil>L-tartarát, levo-2-(amino-metil)-l-etil-pirrolidin (- >űi (p- ‘.oluoil)-L-tartarát és dextro-í ,amino-metil)- 1-etil-pirrolidin (♦) ii-(p-toluoil>D-tartarát. A Diasztereomerek előállíthatók közvetlen leválasztással vagy kétlépéses eljárással. A) A közvetlen leválasztás azt jelenti/’’egy az egyik diasztereomert kristályos sóként eikiilön itjük, míg a másik diasztereomer az anyalúgban oldva marad. A balraforgató amint balraforgató (->di (p-toluoíl)-L-borkősavval választjuk le vizes metanólos (előnyös arány 1—1,2 térf/térf.J oldatból, és elkülönítjük, míg a jobbraforgató amin [(-)-dí-(p-toluoil)-L-borkősawal] az anyalúgban marad. Hasonlóképpen a jobbraforgató amint jobbraforgató (+)-di-(p-toluoil)-Ü-borkősayyal választjuk le, és elkülönítjük, míg a balraforgató amin ((+)-di-(p-toluoü)-O-öotkősawal] az anyalúgban maiad. B) A kétlépéses eljárásban két diasztereomert egyenként különítjük el., A jobbraforgató amint balraforgató (-)-di-(p-talucil)-L-borkősawal választjuk le tiszta metanollal készített oldatban, és utána elkülönítjük. Víznek a metanolos anyalúghoz való hozzáadásával [víz; metanol arány 1,0-1,5 (térf./térf.)] a 2 balraforgató amin és a balraforgató sav kristályos sóját kapjuk. Hasonlóképpen a balraforgató amint jobbraforgató (*)-di-(p-toluail)-D-borkősawal választjuk le tiszta metanollal készített oldatban, és a metanolos anyalúg vízzel való elegyítésével a jobbraforgató amin és a jobbraforgató sav kristályos sóját kapjuk. Az optikailag aktív 2-(amino-metil)-l-etil-pirrdidin kinyerése céljából a megfeleld (tiasztereomert szokásos módszerrel dolgozzuk fél, azaz a diasztereomert vízben feloldjuk, az oldatot megíúgositjuk, az amint extraháljuk, és desztilláljuk. A találmány szerinti módszer használatával a (-)-2-(amino-metil>l-etil-pirroü dint 96%-os tisztaságban és 85%-os kitermeléssel állítjuk elő (—)-di-(p-to!uoil)-L-borkősawal (monohídrát) kétlépéses eljárásban. Hasonlóképpen a (+)-2-(amínoJnetil>l-etil-pirrolidint 90%-os tisztaságban és 85%-os kitermeléssel állítjuk elő. Optikai tisztítás tiszta metanolból vagy metanol és víz elegyébol történő átkristályosítással végezhető. A következő példák szemléltetik a találmány lényegét és kivitelezésének legjobb alkalmazásait, anélkül hogy a találmány oltalmi körét bármiképpen is korlátoznák. 1. példa Balraforgató 2-(amino-metil> 1-etil-pirrolidin (-)^di-(p-tduoü)-L-tartarátjának előállítása (közvetlen módszer) 60 g (-}di-(p-toluail)-L-borkősav-monohidrátot oldunk 300 ml metanolban egy mechanikus kévetővel, hőmérővel és csepegte tőtölcsérrel felszerelt 1 literes háromnyakú gömÖombikban. A csepegtetőtölcsérből 15 perc alatt beadagolunk 18,4 g racém 2-(amino-metil)-l-etil-pirrotidint úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 30 °C fölé. Az átlátszó oldat hőmérsékletét 15 percig 25 °C-on tartjuk, utána körülbelül 300 ml vizet adunk hozzá 30 perc alatt. Oltókristály hozzáadására 20-25 °C-on kristályosodás indul meg, ami szobahőfokon 1 óra hosszáig folytatódik. Szűrés előtt a szuszpenziót 10 °C-ra hűtjük, és a kiszűrt anyagot 50 ml jéghideg vízzel mossuk. Kitermelés: 65%. Tisztaság: 91% (-)-amín. Olvadáspontja 162 163 °C. A jobbraforgató 2-(amino-metil>l-etil-pinQlidin sójának előállítását az előbb leírtakhoz hasonló módon ví/e.'imk, de a balraforgató sav helyett jobbraforgató savat használunk. Hasonló kitermelést és tisztaságot kapunk. Olvadáspontja: 162-163 °C. 2. példa Jobbraforgató és balraforgató 2-(aminometil)- 1-etil-pirrolidin (-}di-(p-tduail)-L-tartaiátjának előállítása (kétlépéses eljárás) Egy mechanikus keverővei, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 250 ml-es háromnyakú gömblombikban 40 g (->di-(p-toluoil>L-borlcôsav-monohidrátot oldunk 120 ml metanolban. A csepegtetőtölcsérből keverés közben 12,7 g racém 2-(amino-metil)-1-etil-pirrdidint adunk hozzá 15 perc alatt úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 20 °C fölé. Oltókristályok hozzáadása és 5-15 °C-ra való lehűtés után a 189.751 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
