189750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo [1,2]kinolin származékok előállítására
1 2 zoilcsoportot vagy (XV) általános képletű csoportot - a képletben Rg és Ph jelentése a korábban megadott — hordozó (1) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy, R4 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot hordozó megfelelő (I) általános képletű vegyidet hidrolizálásával. Egy így kapott (Ip) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R3rés Rs jelentése a korábban megadott, míg R3 jelentése benzoilcsoport vagy valamely (XV) általános képletű csoport, és az utóbbiban Ph és Rg jelentése a korábban megadott — kívánt esetben elkülönítünk, adott esetben savaddiciós só formájában. A hidrolizálást előnyösen hajthatjuk végre hidrogén-bromiddal visszafolyató hűtő alkalmazásával mintegy 30 órán át víz jelenlétében végzett forralás útján. Az R4 helyén 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R(, R2, R3 és R5 jelentése a korábban megadott — előállíthatok egy megfelelő R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületnek egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R9 jelentése 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoiksoport — való reagáltatása útján. Egy így kapott (Ip-) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3, Rs és R9 jelentése a korábban megadott — kívánt esetben elkülönítünk, adott esetben savaddiciós só formájában. Kiindulási anyagként kívánt esetben használhatunk egy, a korábbiakban ismertetett módon előállítható (Ip) általános képletű vegyületet is, és ilyenkor a (VI) vagy (VII) általános képletű vegyülettek végrehajtott reagáltatást az (Ip) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül vagy elkülönítését követően végezhetjük. A reagáltatásokat előnyösen hajthatjuk végre egy szerves oldószer, például trietil-amin jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő. így például úgy járhatunk el, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő ásványi vagy szerves savval reagáltatunk, előnyösen a reaktánsokat lényegében ekvimoláris mennyiségekben véve. Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és savaddiciós sóik értékes gyógy hatásúak, közelebbről figyelemreméltó anxiolitíkus aktivitásuk és bizonyos mértékben hipnotikus aktivitásuk van. Ezeket az aktivitásokat a későbbiekben ismertetésre kerülő kísérleti résszel szemléltetjük. Az említett gyógyhatásokra tekintettel az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik gyógyászati készítmények például szorongás, zavarodottsággal párosuló krónikus szorongás, túlzott érzékenység, agresszió, álmatlansággal párosuló szorongás, valamint izomfeszültségek és distress kezelésére hasznosíthatók. Gyógyászati készítmények hatóanyagként való felhasználhatóság szempontjából előnyösen a korábban ismertetett előnyös-vegyületcsoportokba tartozó vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik. Ezeket a gyógyászati készítményeket szokásos módon, legalább egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sója és a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával állítjuk elő. Ezek a gyógyászati készítmények lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotúak és adott esetben további hatóanyagokat tartalmazhatnak, amelyek azonban nem fejtenek ki szinergista hatást a találmány szerinti vegyietekkel. Beadhatók például az emésztőrendszeren át vagy parenterális módon. Előnyös kiszerelési formák közé tartoznak a bevonat nélküli tabletták, bevonatos tabletták, kapszulák, zselatinkapszulák, granulák, kúpok és például injektálásra alkalmas oldatok. Ezekhet a gyógyászati készítményekhez hordozó-, illetve segédanyagként például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-szterátot, kakaóvajat, vizes vagy nem-vizes hordozókat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, valamint különböző nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló- és/vagy konzerválószereket használhatunk. Előnyösen a gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában készítjük el. Mindegyik egység a hatóanyagból előre meghatározott mennyiségnek a szervezetbe juttatására alkalmas. Felnőttek esetében a célszerű dózisegység 0,1—100 mg, előnyösen 0,1—20 mg hatóanyagot tartalmaz. Az alkalmazott hatóanyagtól, a kezelt egyedtől és a gyógyítani kívánt tünettől függő orális napi dózis például 0,5 mg és 200 mg között változhat felnőttek esetében. Az (I) általános képletű vegyületek előállításában köztitermékként használt (V) általános képletű vegyületek — a képletben Rt, R3, R4 és Rs jelentése a korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy IGt jelentése hidroxilcsoporttól eltérő — és sóik új vegyületek. Ha önmagában nem ismeretesek, a (II) általános képletű vegyületek az 1 596 652 vagy 1 542 778 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel analóg módszerekkel állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a J.C.S., 614 (1958( vagy a Syntheses, 500 (1977) szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel is. A korábban említett 8110586 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésünkben ismertetett (A) általános képletű vegyületek előállíthatok egy olyan eljárással, amelynek során valamely (Ha) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport és Rs jelentése a korábban megadott — valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése 1—8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, továbbá R5 és X' jelentése a korábban megadott — gyűrűzárásnak vetünk alá. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa (7-Etil-5-metoxi-imidazol[l ,2-a]kinolin-2-il)-fenil-metil-acetát A. lépés: (7-Etil-5-metoxi-imidazo[l ,2-a]kinolin-2-il)-fenil-metanol Keverés közben 3,3 g (0,01 mól) (7-etil-5-metoxi-imidazofl ,2-a]kinolin-2-il)-fenil-metanon 200 ml etanoHal készült szuszpenziójához kis adagokban hozzáadunk 1,51 g (0,04 mól) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a fölös bór-hidridet víz cseppenkénti adagolása útján elbontjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk, majd 189.750 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
