189747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2(1H, 3H)-indolon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Parenterális adagolású készítményeknél a (TIT) általános képletű vegyületeket steril vizes oldatok formájában alkalmazzuk. Erre a célra felhasználhatók a vizes propilénglikol, nátrium-klorid, dextróz, nátrium-hidrogén-karbonát, amelyeket kívánt esetben pufferolhatunk. A készítmények előállítását ismert módon végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek legalább egyike -l(4-metoxi-fenil)-3-0-metil-2- -pirrolidinilidén)-2(lH',3H)-indolon — értékes antidepressziós hatással is rendelkezik. E tulajdonságokat Porsolt et al., (European J. Pharmacol, 47 (379- 391 (1978) módszere szerint mutattuk ki kísérleti állatokon. Megjegyezzük továbbá, hogy a gabaergikus hatású, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyösen alkalmazhatók epilepszia kezelésére, illetve epileptikus rohamok megelőzésére. A depresszió vagy epilepszia kezelésénél a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek formázását és adagolását az előzőekben felsoroltak szerint végezzük. A kiváló gabaergikus hatásukra, valamint az egyszerű előállítási módra alapozva, epilepszia kezelésére előnyösen alkalmazhatók azok a vegyületek, amelyeket a skizofrénia kezelésére előnyösként tüntettünk fel. A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti értéket minden esetben °C-ban adtuk meg. A) eljárás A/l. példa 1 -(3 -Klór-4-metoxi-fenil)-3-( 1 -dimetil-amino-etilidén)-2(lH,3H)-indolon előállítása 0,67 g (2,45 mmól) 1-(3-klór-4-metoxi-fenil)-2(lH,3H)-indolon, 0,45 ml (2,7 mmól) 90%-os dimetil-acetamid-dimetil-acetál és 10 ml kloroform keverékét visszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük és a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. Az így nyert viszkózus olajat szilikagélen kromatografáljuk, először a szennyeződéseket etil-acetáttal, majd a terméket 2— 4%-os metanollal eluálva. A kapott termék 793 mg viszkózus olaj, amelyet átkrsitályosítva 625 mg cím szerinti terméket nyerünk, op.-ja: 138-141°C. Analízisadatok a Cj^HjgN^C^Cl összegképletű vegyületre: számított: C = 66,56%, H = 5,59%, N = 8,17%, mle 344/342, talált: C = 66,43%, H = 5,34%, N = 8,14%, m/e 344/342., A/2. példa l-Fenil-3-(l-dimetil-amino-etilidén)-6-klór-2(lH,3H)-indolon és l-(3-klór-fenil)-3-(l-dimetil-amino-etilidén)-2( 1 H,3H)-indolon előállítása Az A) 1. példa szerint eljárva l-(3-klór-fenil)-2(lH,3H)-indolont és l-fenil-6-klór-2(lH,3H)-indolont (5,0 g 0,21 mól) olaj formájú cím szerinti termékkeverékké alakítunk. Szilikagélen való kromatografálással, az eluálást etil-acetáttal végezve tisztíthatjuk és választhatjuk szét a cím szerinti izomereket. A kevésbé poláris, gyorsabban mozgó termék a 3- (klór-fenil)-izomer, amelyet éterből való átkristályosítríssal nyerünk ki, mennyisége 904 mg, op.-ja 113-116°C. Analízisadatok a CjgHjyl^OCl összegképletű vegyületre: számított (%): C = 69,11,H * 5,48, N = 8,96, m/e 314/312, talált (%): C = 69,20, H = 5,52, N = 9,08, m/e 314/312, A polárosabb, lassabban eluálható termék 8 6-klór-izomer, amelyet kikristályosítás és pentánban való elpépesítés után 0,305 g mennyiségben nyerünk, op.-ja 118-119°C. Analízisadatok C]RH17N-,OCl összegképletű vegyületre: 1 1 1 számított (%): C = 69,11, H = 5,48, N = 8,96, m/e 314/312, talált (%) C = 68,97, H = 5,47, N = 8,08, m/e 314/312. A/3. példa l-(3-Klór-fenil)-3^dimetiI-amino-meíilén)-2(lH,3H)-indolon előállítása Az A) 1. példánál leírtak szerint eljárva, de a dimetil-acetamid-dimetil-acetált dimetil-formamld-dinietil-acetállal helyettesítve és a kromatografálásnál először metilén-kloridot, majd etil-acetát 7,5%-os metilén-klorid oldatát használva eluálószerként és az átkristályosítást éter-pentán elegy bői végezve, 10 g (0,041 mól) l-(3-klór-fenil)-2(lH,3H)-indolont 3.73 g cím szerinti termékké alakítunk, op.-ja 116-1186C. Analízisadatok a C17H.,N70C1 összegképletű vegyületre: számított (%): C = 68,34, H = 5,06, N = 9,38, talált (%): C = 67,99, H = 4,82, N = 9,25. A/4. példa l-(3-Fluor-fenil)-3-(dimetil-amino-metilén)-2(lH,3H)-indolon előállítása Az A/l. példánál leírtak szerint eljárva, de a kromatografálásnál eluálószerként először 13 : 7 arányú hexán: etil-iacetát elegyét, másodszor 3 : 7 arányú hexán : etil-acetát elegyet használva eluálószerként és az átkristályosítást éter/pentán elegyébő) végezve 0,80 g (3,5 mmól) l-(3-fluor-fenil)-2(lH,3H)-indolonból kiindulva 0,53 g cím szerinti terméket állítunk elő, op.-ja 87-88,5°C. Analízisadatok a C.jH, cN7OFxO,1H70 összegképletű vegyületre: ^ számított (%): C = 71,86, H = 5,39, N = 9,86, m/e 282 talált (%): C = 71,57, H = 5,10, N = 9,84, m/e 282. A/5. példa I -(4-Metoxi-fenil)-3-(l -metil-2-pirrolidinilidén)-2(lH,3H)-indolon előállítása 49 g (0,205 mól) l<4-metoxi-fenil-2(lH,3H> -indolon, 53 g (0,245 mól) kb. 80%-os N-metil-2- -pirrolidon-dimetil-acetál (Bér., 97, 3081-7 (1964) és 1000 ml kloroform keverékét nitrogénatmoszférában 1,5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd a reakciókeveréket lehűtjük és vákuumban betcményítjük. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból kétszer átkristályosítva nyerjük a cím szerinti terméket, mennyisége 44,7 g, op.-ja 90-93°C, amelynek 30 g-ját 80°C-on 19,9x10* Pa nyomáson 20 órán keresztül szárítva 26,1 g cím szerinti terméket nyerünk, op.-ja 127-129°C. • Analízisadatok ^20*20^2^2 össze8^épletű vegyületszániított (%): C * 74,97, H = 6,29, N • 8,75, m/e 320 talált (%): C = 74,99, H * 6,29, N « Ç.59, m/e 320. 189 747 S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
