189747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2(1H, 3H)-indolon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A/6. - 10. példa Az Aj eljárás A/l.—A/5. példáinál leírtak szerint eljárva az alább felsorolt vegyületeket állítottuk még elő. Az egyes példáknál a felsorolás a következők szerint értelmezendő: példa száma, a termék neve, a kiindulási anyag neve, eluálószer, kristályosításnál alkalmazott oldószerek), kitermelés, olvadáspont: C-re, H-re és N-re vonatkozó mikroanalízis adatai (számított) és mért. A/6. példa 5-Fluor-l-(4-fluor-fenil)-3-(dimetil-amino-metilén)-2(lH,3H)-indolon, 5-fluor-l<4-fluor-fenil)-2(lH,3H)indolon/dimetil-formamid-dimetil-acetál, kromatografálás nélkül, éter/diklór-metán, 63%, 149-151, (66,98), 66,75, (4,80), 4,50.(9,19), 9,12 0,25 H20, A/7 példa 6-Fluor-l-feniI-4-(dimetil-amino-metilén)-2( 1 H,3H)-indolon, 6-fluor-1 -fenil-2( 1 H,3H)-indolon-formamid-dimetil-acetál, kromatografálás nélkül, etil-acetát/hexán, 76%, 155-157,5°C, (71,18), 71,10, (5,45), 5,49), (9,77), 10,12,0,25 H20, A/8. példa 6-Klór-l-fenil-3-(dimetil-amino-metilén)-2-(lH,3H)-indolon, 6-klór-1 -fenil-2( lH,3H)-indolon/dimetil-formamid-dimetil-acetál etil-acetát/hexán, benzol/pentán, 18%, 148-15TC, (68,34), 68,69, (5,06), 5,22 (9,38), 9,71. A/9. példa 1 -(3-Fluor-4-metoxi-fenil)-3-(l -dimetil-amino-etilidén)-2(lH,3H>indolon, l-(3-fluor4-metoxi-fenil>2( 1H ,3H)-indolon/dimetil-acetamid-dimetil-acetál, etil-acetát, éter, 48%, 187-189°C, (69,92), 69,73, (5,78), 6,06 (8,59), 8,40. A/10. példa 1 -(4-Metoxi-fenil)-3-( 1 -dimetil-amino-etilidén)-2( 1 H,3H)-indolon, 1 -(4-metoxi-fenil)-2( 1 H,3H)-indolon/dimetil-acetamid-dimetil-acetál, etil-acetát, éter, 66%, 176—177°C, (74,00), 93,81, (6,54), 6,43, (9,09) 8,79. A/l 1. példa 3-(Dimetil-amino-metilén)-2(lH,3H)-indolon előállítása 50 g (0,376 mól) 2-(lH,3H)-indolon (oxindol), 50 ml (0,376 mól) dimetil-formamid-dimetil-acetál és 300 ml kloroform keverékét vlsszafolyatás mellett 6 órán át melegítjük, majd a reakciókeveréket vákuumban 150 mi re betöményítjük, és a cím szerinti terméket szűréssel választjuk el, mennyisége 59,5 g, op.-ja: 193—196°C (lásd Bér., 85,774-779 (1952) és Chem. Pharm. Bull. 23,1436-1439 /1975/). A fentiekben leírtak szerint állítottuk elő a következő vegyületeket is (kromatografálás és átkristályolitái nélkül), A/l 2. példa 3-/1 <Dimetll-amlno)-etilidén/-2(l H,3H>indolon, oxindol/dimetil-acetamid dimetil-acetál, 87%, 204— 207"C, A/13. példa 4 Klór-3 -(dlmetil-amino-metilén)-2( 1H ,3H)-lndolon, 4 klór-oxindol/dimetil-formamid dimetil-acetál, 82%, 220-223°C, A/14. példa 6-Klór-3-(dimetil-amíno-metilén)-2(lH,3H)-indolon, 6- klór-oxidol/dlmetil-formamid dimetil-acetál, 100%, 224—226°, A/l 5. példa 7- iClór-3-(dimetil-amino-metilén)-2(lH,3H)-indolon, 7-klór-oxidol/dimetil-formamid dimetil-acetál, 70%, 230—232°, A/16. példa 5-Metoxi-3-(dimetil-amino-metilén)-2(lH,3H)-indolon, 5-metoxi-oxidol/dimetil-formamid dimetil-acetál, 66%, 222-225°, A/l 7. példa 5-Klór-3-(dimetil-amino-metilén)-2(lH,3H)-indolon, 5-klór-oxindol/dimetil-formamid dimetil-acetál, 67%, 204-206°, B/ eljárás B/l. példa 1 -(3-Klór-fenil)-3-( 1 -benzil-2-pirrolidinilidén)-2(lH,3H)-indolon előállítása 1,58 ml (9,58 mmól) N-benzil-2-pirrolidont nitrogénatmoszférában 2 ml toluollal elegyítünk és 0- 5°C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,5 ml (5,9 mmól) foszfor-oxikloridot és a reakciókeveréket 30 percig keverjük. Ezután 3 ml toluolt és 1,2 g (4,92 mnól) l-(3-klór-fenil)-2(lH,3H)-indolont adagolunk és a reakciókeveréket keverés közben 25°C-ra melegítjük, majd 30 perc elteltével 70-75°C-ra emeljük a hőmérsékletet és ezen az értéken tartjuk 18 órán át. A keveréket ezután lehűtjük, 100 ml diklór-metánnal felhígítjuk, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal. majd vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajat (2,5 g) szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metánnal eluáljuk és az olaj formában nyert cím szerinti terméket végül éter/pentán elegyből átkristályosítjuk, mennyisége 1,04 g (53%) op.-ja 72—75°C. Analízisadatok C25H2jN2QC1 összegképletű vegyidéire: számított (%): C = 74,89, H = 5,28, N = 6,99, m/e 402/400, talalt (%): C = 74,75, H = 5,51, N = 6,94, m/e 402/400. B/2. példa l-(3-Klór-fenil)-3-(l-metil-2-piperidilidén)-2(lH,3H)-indolon előállítása \ B/l. példánál leírtak szerint eljárva, de a kromatografálásnál eluálószerként 1 : 1 arányú hexán : etil-acetát elegyet és a kristályosításnál pentánt alkalmazva, 2,0 g (8,2 mmól) l-(3-klór-fenil)-2(lH, 3H>indolon és 1,3 g (11,5 mmól) N-metil-2-plperidor; kiindulási anyagok esetén 180* mg cím szerinti terméket állítottunk elő, op.-ja 162-165°C. Aniilízisadatok C20Hj9N2Oa összegképletű vegyületre: számított (%): C • 70,90, H • 5,65, N • 8,27, 189 747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
