189745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidil-metil benzamid származékok előállítására
1 2 A jelen találmány tárgya eljárás új, gyógyászatiig hatásos benzamld-származékok és hatóanyagként az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti benzamld-származékok hányás, pszichoszomatikus betegségek és pszichiátriai rendellenességek kezelésére használhatók. Az (A) képlettel ábrázolható szulpirid (3.342.826. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) az utóbbi Időben feltűnt antipszichotikus szer. A szulpirid emberekben gyenge eçtrapirarmdâlis mellékhatásokat és kísérleti állatokban enyhe katalepsziát okoz. A 4232.031. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (B) általános képletű - a képletben R1 jelentése 1-3 szénatomos alldlcsoport, R2 és R3 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, klóratom vagy brómatom — antipszichotikus hatású vegyületeket közölnek. Ezek közül a vegyületek közül a (C) képlettel ábrázolható vegyületet FLA 731 jelzéssel említik. A 4232.037. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vegyületei kevésbé erős antipszichotikus hatással rendelkeznek, mint a jelen találmány szerinti vegyületek. A jelen találmány az I általános képletű vegyületek — amely képletben ; R jelentőse 6-18 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése klóratom, brómatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - optikai izomerjeinek előállítására vonatkozik. Megállapítottuk, hogy a vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. A jelen találmány eljárást szolgáltat ilyen vegyületek és fiziológiásán elfogadható sóik előállítására, amely vegyületek hányás és pszichoszomatikus betegségek, például gyomorfekély és nyombélfekély, és pszichiátriai zavarok, például depresszió, szorongás és különösen elmebetegségek, például skizofrénia kezelésére használhatók. A vegyületek elnyújtott hatástartammal rendelkeznek. Az I általános képletben az 1-3 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil- és izopropíl-csoportok. A 6-18 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkUcsoportokra példák a következők: nonü-, 1-metil-pentil-, 1,1-dietil-propil-, pentadecil- és 1-etil-pentíl-csoport. A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, akkor a szakterületen ismert eljárásokkal előállíthatok. A (♦)- és (—)-formák a megfelelő enantiomer 1-alkil-2-(amino-metil)-pirrolidinnek a benzoesav-szármezékkal való re agái tatásával előállíthatók. A találmány szerinti vegyületek beadhatók szabad bázisok vagy nem toxikus savakkal képzett sóik formájában. Ezekre a ?ókra néhány tipikus példaként a hidrobromidok, hidrakloridok, foszfátok, szulfátok, szulfonátok, citrátok, laktátok, maleátok és tartarátok említhetők. Klinikai gyakorlatban a jelen találmány szerinti vegyületeket rendesen szájon át, végbélbe vagy injekcióval adják be a hatóanyagot valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt vagy szabad bázisként vagy valamilyen gyógyszerészetile g elfogadható nem toxikus savaddíciós sóként, például hidrokloridként, hidrobromidként, laktátként, acetátként, szulfátként, szulfonátként és hasonlóként tartalmazó gyógyszerkészítmény formájában. Ennek megfelelően a jelen találmány szerinti új vegyületekre vonatkozó kifejezések akár általánosan, akár speciálisan szólnak, mind a szabad amin bázisra, mind a szabad bázis savaddíciós sóira vonatkoznak, amennyiben a szöveg, amelyben ilyen kifejezéseket használunk, például a speciális példákban, nem összeegyeztethetetlen a tágabb értelmű felfogással. A hordozó lehet valamilyen szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító vagy kapszula. Ezek a gyógyszerkészítmények szintén a jelen találmány tárgyát képezik, általában a hatóanyag a készítmény 0,1 és 99 súly% közötti részét teszi ki, injekció beadására szánt készítmények esetében 0,5 és 20 súly% közötti részt és szájon át való beadásra szánt készítményeknél 2 és 50 súly% közötti részt. A találmány szerinti valamely hatóanyagot szájon át való beadásra szánt dózisegységek formájában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása céljából a kiválasztott vegyületet valamilyen szilárd, elporított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektínnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal és valamilyen sikosítószerrel, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilénglikol viaszokkal és hasonlókkal keverjük, és utána tablettákká préseljük. Ha bevonatos tabletták szükségesek, akkor az előbb leírtak szerint készített magokat bevonhatjuk tömény cukoroldattal, amely például gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot és hasonlókat tartalmazhat. Hasonlóképp a tabletta bevonható valamilyen könnyen illó szerves oldószerben vagy ilyen szerves oldószerek elegyében oldott lakkal. Ezekhez a bevonatokhoz színező anyagok is adhatók, hogy könynyen különbséget lehessen tenni a különböző Hatóanyagokat vagy különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták között. Zselatinból és például glicerinből álló lágy zselatin kapszulák (gyöngyalakú kapszulák) vagy hasonló zárt kapszulák készítése céljából a hatóanyagot valamilyen növényi olajjal keverjük. Kemény zselatin kapszulák a hatóanyag granulátumát tartalmazhatják szilárd, porított hordozókkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopekünnel), celluíózszármazékokkal vagy zselatinnal keverve. A végbélen át való beadásra szolgáló dózisegységek készíthetők a hatóanyagot valamilyen semleges zsíralappal készült keverékben tartalmazó kúpok vagy a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolaj' jal készült keverékben tartalmazó zselatin végbélkapszulák formájában. A szájon át való-beadásra szánt folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szuszpenziók, például körülbelül 02-tó'l körülbelül 20 súly%-ig terjedő mennyiségű itt leírt hatóanyagot tartalmazó oldatok, amelyekben a fennmaradó rész cukor és etand, víz, glicerin és proplléngllkol elegye. Ilyen fdyékony készítmények adott esetben színezőanyagokat, ízesí189.745 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
