189745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidil-metil benzamid származékok előállítására
1 2 tőszereket, szacharint és sűritőszerként (karboxi-metil)-cellulózt is tartalmazhatnak. Az injekcióval parenteralls beadásra szánt oldatok készülhetnek a hatóanyag valamilyen vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható sójának előnyösen körülbelül 0,5-10 súly%-os töménységű vizes oldataként. Ezek az oldatok is tartalmazhatnak stabilizálószereket és/vagy pufferoló anyagokat, és alkalmasan különböző dózisegységekben ampullákba tölthetők. A jelen találmány egyik előnyös megvalósítása egy bőr alá vagy intramuszkuláris. beadásra szolgáló elnyújtott hatású készítmény, amely hatóanyagként valamilyen I általános képletű vegyületet tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek alkalmas napi dózisai szájon át 100-500 mg-ig, előnyösen 200-300 mg/-ig terjednek. Az elnyújtott hatású (depot) adagolás 1-3 hetenként 25-2000 mg-os dózisokban végezhető. Az I általános képletű vegyületeket egy optikailag aktív III általános képletű vegyületet - amelynek képletében R1 és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos - és egy IV általános képletű vegyület - amelynek képletében R jelentése az előbb megadottal azonos, és Z’ jelentése klóratom vagy brómatom - reakciójával állítjuk elő. A vegyületeket a megfelelő savhalogeniddel oldószer nélkül vagy valamilyen alkalmas oldószerben, például trifluor-ecetsavban savkatalizissel való reakcióval vagy falamilyen tercier-amint oldószerként és/vagy katalizátorként használva állítjuk elő. A következő példák a találmány lényegét és alkalmazását szemléltetik a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül. 1. példa S-( —)-2 -Dekan oiloxi-3,5 -die til -N-[(l -e til-2 --pirrolidinil)-metil]-6-metoxi-benzamíd (FLB 427) 1,85 g (0,005 mól) (-)-3,5-dietil-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid-hidrokloridot oldunk 10 ml trifluor-ecetsavban. 21 °C-on dekanoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz telített kálium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás és bepárlás után 2,1 g (86%) dekanoát-észtert kapunk olajként. A diklór-metán és 3,5 mólos etanolős ammóniaoldat (19:1) arányú elegyével kifejlesztett vékony rétegkromatogramon a 0,63 Rf értékű kiindulási anyaghoz képest új folt látszik 0,56 Rf értéknél. Az észter tömegspektrumának m/e 488-nál egy molekuláris csúcsa van. Hasonló módszerrel a következő alkanoát-észtereket állítjuk elő a megfelelő 2-hidroxi-benzamidokból, és szilikagélen az egyes példákban megadott oldószerelegyekkel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon jellemezzük. 2. példa S4 )-3-Bróm-2-dekanoiloxi-N-[(l -etil-2- •pinoIidinil)-metil]-6-metoxl-benzamid (FLB 422) Rf - 0,28 diklór-metán xtanol ammónia (8020:1) elegyben, kiindulási anyag Rf = 0,38. Tömé (spektrum m/e 510/521. 3. példa S-(~)-5-Bróm-2-dekanoiloxi-3-etíl-N-[(l-etll-2-plrrolidinil)-metil]-6-metoxi-benzamid 4. példa S (-)-3,5-Diklór-2-(2-etil-hexanoi]oxi)-N-[(l-eül-2 -pirrolidinil)-me til ]-6 -me toxi -benzami d (FLB 567) Rf * 0,64 diklór-metáne tarról (4:1) elegyben, Rf = 023 diizopropil-étermetanol (1.4)elegyben. 5. példa S-(-)-5-Klór-2-dekanoiloxi-3-etÜ-N-[(letil-2-pirrolidini])-metil]-6-metoxí-benzamid (FLB 492) Rf = 0,56 diklór-metán etanol (4:1) elegyben, Rf = 0,30 diizopropil-étermetanol (14) elegyben. 6. példa •H —)-3,5 -Diklór-N-[( 1 -e til-2 -pirrolidinil)-me tíl ]-6-metoxi-2-nonanoiloxi-benzamid (FLB 501) Rf = 0,49 diklór-metán etanol (4:1) elegyben, Rf=0,13 diizopropil-éter metanol (14) elegyben. 7. példa S-(-)-2-Dekan oiloxi-3,5-dibróm-N-[(l -e til-2- -pirrolidinil)-me ül ]-6-me t oxi-benzami d 8. példa S-(-)-3,5-Diklór-2-(etil-valeriloxi)-N-[(l - -etil-2-pirrolidinil)-metil]-6-metoxí-benzainid 9. példa S-(—)-2-Dekanoiloxi-3^-diklór-N-[(l-etil-2- -pirrolidinil)-metil]-6-metoxl-benzamid (FLB 491) Rr = 0,50 diklór-metán etanol (4 :1) elegyben, Rf= 0,14 diizopropi^-étermetanol (4:1) elegyben. 10. példa S-(-)-2-(a,a-Dietil-butiriloxi>3,5 -diklór-N-[(1 -etil -2 -pirrolidinil)-me til ]-6-metoxl-benzami d 189.745 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
