189736. lajstromszámú szabadalom • Egyenletes hatóanyag-leadást biztosító új kúpbázis
1 189.736 2 A találmány tárgya új gyógycélú vaginális vagy rektális kúpbázis. Részletesebben a találmány olyan kúpbázisra vonatkozik, amely a benne lévő gyógyhatású anyagot egyenletesen képes kibocsátani a vaginális vagy rektális üregbe. A találmány szerinti kúpbázis zsírsavak trigliceridjeit, egy gélképző anyagot és egy gél- diszpergáló anyagot tartalmaz. A gyógyszerek kúpként való adagolása ismert a szakirodalomban. A gyakorlatban azt tapasztalták, hogy a kúp cseppfolyósodása során a gyógyszert tartalmazó fulyadék egy része kifolyik a vaginális vagy rektális üregből, így kevesebb, a kívánt terápiában hasznosítható gyógyhatású anyag marad a testüregben. Hogy ellensúlyozzák a gyógyszerveszteséget, néha nagyobb koncentrációban alkalmazzák a gyógyszert. Ennek eredményeképpen a beteg nagyobb dózisú gyógyszer hatásának van kitéve, mint amelyet a sikeres kezelés igényel, és a terápia költsége is a szükségesnél nagyobb a gyógyszer fölöslegben való alkalmazása miatt. A találmány szerint olyan kúpbázist állítottunk elő, amely hordozóként egy trigüceridet, valamint egy gélképző anyagot és egy gél- diszpergáló anyagot tartalmaz. A hordozó, a disz.pergálószer és a felületaktív anyag együttesen egy gyorsan olvadó, új kúpbázist eredményez. A diszpergáló ágens és a gélképző anyag adheziv tulajdonsága következtében a cseppfolyósodon kúp nehezen távozik a vaginális vagy rektális testüregből, így a megnövekedett abszorpciós felület és a megnövekedett tartózkodási idő következtében a felhasználható gyógyszer mennyisége megnövekszik. Az alkotórészek találmány szerinti kombinációja olyan homogén kúpkészítméuyt eredményez, amely a hagyományos kúpokban alkalmazott gyógyszer dózidoknál kisebb dózis alkalmazását teszi lehetővé a kezelés során. Az. olvadás folyamán a kapott kúpbázis szétterül a vaginális membrán sejtszöveten (epitéliumon). Az olvadékban jelenlévő gélképz.ő ágensa/, olvadékot kocsonyaszerű kon/isztenciájúvá teszi, és az epitéliumon egy másik fázist alkot. A gélképző ágens a kúpbázisba bevitt hatóanyag körül in situ kocsonyaszerű mátrixot alakít ki, és a hatóanyag ebből a mátrixból fokozatosan szívódik fel az epitélium falán keresztül, így ugyanakkora mennyiségű bevitt hatóanyagból nagyobb mennyiség hasznosul. A találmány szerinti kúpbázisban triglicerídként 10- 18 szénatomos, 20 -30 hidrogénatomot és 2 oxigénatomot tartalmazó zsírsavak mono-, di és trigliccridjeinek (keményzsír, amelyet az irodalomban általában adeps solídusként ismernek) keverékei használhatók. A triglicerid a készítményben 60 - 90 s% mennyiségben van jelen. Gélképző anyagként poligumot, alginsav alkálifém- vagy alkáliföldfém sóit, poligélt és xantán gyantát alkalmazhatunk. A gélképző anyag 5—25 s%-ban van jelen a készítményben. A poligumot vagy más néven guar gyantát a Cyamopsis tetragonolobus magjának őrölt beléből nyerik. Főként egymáshoz gükozid kötésekkel kötött galaktán és mannán egységekből álló nagy mólsúlyú ludrokulloid polis/.achardból áll, amelyet kémiailag galaktomannánként írhatunk el. A íhJygelt a Polygal AG (Svájc) állítja elő, kémiailag galaktomanuán poliszacharidnak tekinthető, 2/3 rész galaktoinannánból, 1/3 rész xantán gyantából áll. Xantán gyanta egy nagy mólsúlyú poliszacharid gyanta, amelyet egy szénhidrátnak Xanthomonas cam pestrisse] való fermentációjával, majd a kapott anyag izopropanollal való kinyerésével, szárításával és őrlésével állítanak elő. Domináns hexóz egységenként D-glükóz és D-mannóz, valamint D-glókuronsav egységeket tartalmaz, és általában nátrium-, káliumvagy kalcium sója formájában állítják elő. Az alginsav kb. 240 000-as móltömegű polimannuronsav. Hidrofil, kolloid poliszacharid, amelyet alkáliföldfém sóinak keveréke formájában állítanak elő tengeri növényekből. Gél- diszpergáló anyagként purcellin olajat (sztearil-heptanoát), telített zsírsavak triglicerídjeínek. keverékét, zsírsavakkal részlegesen észteresített glicerint és felületaktív anyagokat, példád Tween-típusú (polixietilén- szorbitán- zsírsavés/.ter típusú) felületaktív anyagokat alkalmazhatunk. A gá- fiszpergáló anyagot 4-8% mennyiségben használjuk a készítményben. A találmány szerinti kúpbázist gyógyászati kúpkészítmények előállítására használhatjuk fel. A formulázáshoz számos ismert gyógyszert vagy ezek keverékét használhatjuk, például antibiotikumokat, mint a tetraeikiin- hidrokjorid, az eritromycin, a neosporin, az achromycin és a kloromycetin; netikumokat, mint az econazol- nitrát, minocanzoJ nitrát és a klotrimakol; gyulladásgátlókat, mini" az aszpirin, kJortolon-pivalát, hidrokortizon, tolmetin nátrium sója és indometacin; ös/trogéneket; trichomonacidokat, gyulkidásgátjókat és dezinfieienseket. A gyógyhatású anyagnak a kúpban lévő mennyisége az. adott anyagtól függ, az. adott gyógyszer a kúpban 4-15,s%-ban lehet jelen. Bizonyos készítményekben jobb homogenitás érhető el a kolloidszus/.penzió stabilizálásához szükséges stabilizator felhasználásával. Kolloid szilícium-dioxid és -karbamjd alkalmazható stabilizálószerként. Azokban az esetekben, amikor a gyógyszer csak mérsékelten oldódik, a kúpkészítményekben, olyan szolubiliz áló ágans, mint például a szorbitán-monosztearát vagy polietilén-glikol alkalmazható. Bizonyos gyógyszerek esetén a készítményekben konzerválószert, mint például a benzoesav, vagy antioxidánst, mint például a butilezett hidroxitoluol kell alkalmazni. A találmány szerint a kúpot úgy állítjuk elő, hogy először a gélképző anyagot és a gyógyhatású anyagot egy megfelelő edényben összekeverjük, és a keveréket mikronizáljuk. A gyógyszert részletekben adjuk hozzá, minden adagolás után a részecskéket egy szitán nyomjuk keresztül, és a keverést néhány percen keresztül folytatjuk. Egy külön edényben felolvasztjuk együtt a zsírsav- trigliceridet és a gél - diszpergáló szert 50-60 °C-on. Az olvadékot 40 *C-ra hűtjük. A két elegyet lekeverjük, és az egyesített keveréket 10 percen keresztül 38-40 °C-on homogenizáljuk. A keveréket 36-39 °C-ra hűtjük és egy kúpkészítő készülékbe helyezzük. Ha stabilizálószer is szükséges a kúphoz, általában a zsírsav-trigliceridet és a gél- diszpergáló any agot akkor adjuk a keverékhez, miután az olvadék lehűlt. Ha szolubilizálószert és konzervál őszért is alkalmazunk, ezeket az eljárás különböző lépcsőiben adhatjuk a készítményhez. Bár a találmány szerinti kúp sokféle formában ál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
