189731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben szubsztituált kinuklidin származékok előállítására
1 2 mítva: 75%. 2. példa 3-bróm-metil-kinuklidin-hidroklorid előállítása a) Az 1. példa a lépésének megfelelően járunk el, kiindulási anyagként 5,7 g lítium-alumínium-hidrid és 75 cm3 tetrahidrofurán oldatát 14,7 g (0,119 mól) 3-metilén-kinuklidin és 45 cm3 toluol elegyét és 0,9 cm3 titán-tetrakloridot használunk. b) Az a lépésben kapott szuszpenzióhoz 30 ml vízmentes etil-acetátot adunk, miközben a közeg hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. c) A b lépés végén kapott elegyet -5 °C-ra hűtjük és 22,2 g (0,139 mól) brómot adunk hozzá. Eközben a hőmérsékletet 5 °C-on vagy ez alatt tartjuk, majd a reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióközeg hőmérsékletét 10 és 15 C között tartva egymás után 5,7 ml vizet,4,5 ml 20 s%os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 19,8 ml vizet adunk hozzá. A kapott csapadékot szűrjük és toluollal mossuk A szűrletet és a mosáshoz használt toluolt egyesítjük, és addig adunk hozzá etanolos sósav oldatot, míg az elegy pH-ja 1 nem leszt. Az elegyet vákuum alatt bepároljuk és a maradékot 100 cm3 acetonban oldjuk. A kapott kristályokat szűréssel választjuk el. 19 g 3-bróm-metil-kinuklidín-hidroklorid keletkezik, olvadáspontja 264—266 °C. A kitermelés a felhasznált 3-metilén-kinuklidinra vonatkoztatva: 66,6%. 3. példa 3-jód-metil-kinuklidin-hidroklorid előállítása a) A 2. példa a, eljáráslépésének megfelelően járunk el. b) A 2. példa b, eljáráslépésének megfelelően járunk el. c) A b, eljáráslépés végén kapott reakcióelegyet -5 °C-ra hűtjük, 35,5 g (0,14 mól) jód és 300 ml toluol oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 és +5 °C között tartjuk. Ezután a keveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet a 2. példa c részének megfelelő módon kezeljük, így 17 g 3-jód-metil-kinuklidin hidrokloridot kapunk. O.p.: 196-198 °C. (elbomlik). Kitermelés a felhasznált 3-metilén-kinuklidinre számítva: 50%. 4. példa 3-hidroxi-metil-kinuklidin a) Az 1. példa a eljáráslépésnek megfelelően járunk el kiindulási anyagként 4,8 g lítium-alumínium-hidrid és 60 cm3 tetrahidrofurán oldatát, 12,3 g (0,1 mól) 3-metilén-kinuklidin és 40 cm3 toluol elegyét, valamint 0,75 cm3 titán-tetrakloridot használva. b) A 2. példa b eljáráslépésének megfelelően járunk el. c) A b, eljáráslépés végén kapott elegyet -60 °C-ra hűtjük és nitrogénbevezetés közben 13 g 40 s%-os vizes hidrogén peroxid oldatot (vagy 0,115 mól)hidrogén-peroxidot) adagolunk hozzá cseppenként, mialatt a hőmérsékletét 1 órán keresztül -60 °C-on tartjuk, majd 80 cm3 nátrium-karbonát oldatot adunk hozzá. Engedjük, hogy a hőmérséklet 20 °C-ig emelkedjen, és az elegyet háromszor extraháljuk, szárítjuk, és az elegyet háromszor extraháljuk, szárítjuk, és az oldószert desztillációval lehajtjuk. A kapott maradékot 80 cm3 petroléterben oldjuk, a kristályokat szüljük, vákuum alatt foszfor-pentoxid jelenlétében szárítjuk. 4,5 g 3-hidroxi-metil-kinuklidint kapunk. O.p.: 59 °C. A kitermelés a betáplált 3-metilén-kinuklidinre vonatkoztatva: 32,6%. 5. példa 3-(hidroxi-metil)-kinuklidin előállítására a) Az 1. példa a lépése szerinti eljárást követve 48 g lítium-alumínium-hidrid és 600 cm3 tetrahidrofután oldatát, 123 g (1 mól) 3-metilén-kinuklidin és 400 cm3 toluol elegyét és 7,5 cm3 titán-tetrakloridot használunk kiindulási anyagként. b) Az a lépés végén kapott szuszpenzióhoz 300 ml Vízmentes etil-acetátot adunk, miközben a hőmérsékletet 0 °C körül tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. c) A b lépés végén kapott oldatot kb. -60 °C-ra hűtjük és lassan 95 g (1,05 mól) terc-b util-hidroperoxidot adunk hozzá. A reakciókéveréket ezután 17 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldat hőmérsékletét 0 és +10 °C között tartva nitrogén atmoszférában 32 ml vizet, 67 ml 30 s%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 85 ml vizet adunk hozzá egymás után. A kapott csapadékot szűrjük, toluollal mossuk. A szűrletet és a mosáshoz használt toluolt egyesítjük, és vákuum alatt bepároljuk. A maradékot 300 ml di-izopropil-éterrel felvesszük. A kapott kristályokat szűréssel választjuk el. 63 g 3-(hidroxi-metil)-kinuklidint kapunk. O.p.: 59 °C Kitermelés a felhasznált 3-metílén-kinuklidinre számítva: 45%. 6. élda 3-metil-kinukUdin-hiihoklorid előállítása a) Az 1. példa a lépésének megfelelően járunk el kiindulási anyagként 4,7 g lítium-alumínium-hidrid és 60 ml tetrahidrofurán elegyét, 12,3 g 3-metilén-kinuklidin és 40 ml toluol oldatát és 0,7 ml titán-tetrakloridot használva kiindulási anyagként. b) A b lépés végén kapott szuszpenzióhoz 25 ml vízmentes etil-acetátot adunk, ezalatt a reakdóközeg hőmérsékletét 0 °C körül tartjuk, majd a szuszpenziót 1 órán keresztül keverjük. c) A b lépés végén kapott oldatot 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, majd nitrogénáramban lassan 3,2 ml vizet, 5,5 ml 30 s%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 8,5 ml vizet adunk hozzá egymás után. A reakcióelegyet ezután 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. A kapott fehér csapadékot szűrjük és 30 ml toluollal mossuk. A szűrletet és a mosáshoz használt toluolt egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 0 és +5 °C között tartva lassan etanolos sósav oldatot adunk hozzá pH=l eléréséig. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 80 ml acetonban oldjuk. A kristályokat szűréssel választjuk el. 11,4 g 3-metil-kinuklidin-hidroklorid keletkezett. A kitermelés a felhasznált 3-metilén-kinuklidinre számítva: 91%. 7. példa 3 -klór -me til-kin uklid in -hid roklorid előáll ít ása a) Az 1. példa a lépésében használt eljárást alkalmazzuk kiindulási anyagként 4,7 glítium-alumínium-hidrid és 60 ml tetrahidrofurán, valamint 12,3 g r-metilén-kinuklidin és 40 cm3 toluol oldatát és 0,7 ml titán-tetrakloridot használva. b) A 6. példa b lépésének megfelelően járunk el. c) A b lépés végén kapott elegyet 0 és -5 C között hőmérsékletűre hűtjük le és 27 g (0,2 mól) réz(II)-189.731 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
