189731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben szubsztituált kinuklidin származékok előállítására
1 2 189.731-kloridot adunk lassan hozzá miközben a hőmérsékletet *5 °C-on, vagy ez alatt tartjuk. Ezután az oldatot 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 10 °C-ra lehűtjük és 15 ml vizet és 25 ml 37 s%os vizes sósav oldatot adunk hozzá. A kivált réz(I)-kjorid csapadékot szűréssel választjuk le és 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist dekantálással távolítjuk el, az egyesített vizes fázisokat 32 s%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH=144g lúgosítjuk, miközben a hőmérsékletet 10 és 20 °C között tartjuk. A vizes elegyet háromszor extraháljuk 40 -40 ml toluollal. Az egyesített toluolos fázisokat 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 40 cm3 5 nizopropanolos sósav oldatot adunk hozzá. A kapott kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk. 12,5 g 3-klór-metil-kinuklidin-hidrokloridot kapunk, mely 265 °C-nál szublimál. A kitermelés a felhasznált 3-metilén-kinuklidinre számítva: 64%. 8. példa 3-klór-metil-kinuklidin-hidroklorid előállítása a) Az 1. példa a lépésének megfelelően járunk el, 2,28 g lítium-alumínium-hidrid és 50 ml tetrahidrofurán oldatát, 6,15 g (0,05 mól) 3-metilén-kinuklidint és 0,7 g cink-tetrakloridot (0,6 ml titán-tetraklorid helyett) alkalmazva. b) A 6. élda b lépésének megfelelően járunk el. c) A 7. példa c lépésében alkalmazott eljárást követjük, de 13,5 g (0,1 mól) réz(lI)-kloridot használunk 27 g réz(II)-klorid helyett. A reakciót a 7. példának megfelelően hajtjuk végre. 4,68 g 3-klór-metil-kinuklidint-hidrokloridot kapunk, mely 265 °C-on szublimál. A kitermelés a felhasznált 3-metilén-kinuklidinre vonatkoztatva: 48%. 9. példa 3-metil-kinuklidin és hidroklorid sója előállítása a) 120 cm3 tetrahidrofuránhoz nitrogén atmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten 34,6 g (0,12 mól) bisz-(2- -metoxi-etoxi)-nátrium-alumínium-hidridet adunk cseppenként toluolos oldat formájában. 12,3 g 3- -metilén-kinuklidint adunk hozzá keverés közben, majd 0,9 ml titán-tetrakloridot, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. Az elegyet engedjük szobahőmérsékletig felmelegedni, majd 48 órán keresztül kevertetjük. b) A 6. példa b lépésének megfelelően járunk el. c) A 6. példa c lépése szerint eljárva végül 6 g 3- -metil-kinuklidin hidroklorid és 3-metilén-kinuklidin hidroklorid keverékét kapjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, mely képletben X jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy hidroxil-csoport, azzal jellemezve, hogy 1) a (II) képletű 3-metilén-kinuklidint egy szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, vagy toluolban katalitikus mennyiségű átmeneti fém-halogenid jelenlétében alumínium-hidriddel reagáltatjuk, az alumínium-hidrid és a 3-metilén-kinuklidin mólaránya legalább 0,6, 5 2) az 1. lépésben kapott terméket in situ reagáltatjuk egy R-COOR’ általános képletű észterrel, ahol R és R’jelentése azonos vagy különböző, 1—4 szénatomos aíkilcsoport, 3) a 2. lépésben kapott terméket in situ reagáltatjuk klórral, brómmal, jóddal, hidrogén-peroxiddal, •0 szerves hidrogénperoxiddal vagy réz(lI)-kloriddal, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon savaddiciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. eljáráslépésben titán-tetrakloridot, cink-tetrakloridot alkalmazunk átmenetifém-halogénidként, alumínium-hidridként pedig lítium-alumínium-hidridet vagy bisz-(2-metoxi-etioxi)alumínium-hidridet alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 1. eljárás-20 lépésben lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk alumínium-hidridként, titán-tetrakloridot alkalmazunk átmenetifém-halogenidként és a lítium-alumínium-hidrid 3-metilén-kinuklidinhez viszonyított mólaránya 1,2-1,3, a lítium-alumínium-hidrid titán-tetrakloridhoz viszonyított mólaránya 10-25 köpött van. 25 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 2. eljáráslépésben etil-acetátot alkalmazunk észterként. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(klór-metil)-kinukIidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. eljáráslépésben klórgázt alkalmazunk, és 3. eljáráslépésben a hőmérsékletet 0-5 °C között tartjuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3 (bróm-metil)-kinuklidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. eljáráslépésben brómot 35 alkalmazunk és a hőmérsékletet -5 C és szobahőmérséklet között tartjuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(jód-metil)-kinuklidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. eljáráslépésben jódot alkalmazunk és a hőmérsékletet -5 °C és szobahőmér-40 séklet közötti hőmérsékleten tartjuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(hidroxi-metil)-kinuklidin előállítására, a z - zal jellemezve, hogy a 3. eljáráslépésben hidrogén-peroxidot alkalmazunk és a reakciót -60 °C-50 °C közötti hőmérsi öten hajtjuk végre. 45 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(hidroxi-metil)-kinuklidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. eljáráslépésben terc-butil-hidrogénperoxidot alkalmazunk és a reakciót -60 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklétén hajtjuk végre. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-klór-metil-kinuklidin előállítására, azzal Jellemezve , hogy a 3. eljáráslépésben réz(H)-kloridot alkalmazunk és a reakciót -5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 55 2 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÖDEX 4
