189726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tansz-4aR- 5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a-9-oktahidro- 1H(2H)-pirazolo [3,4-g]-kinolin előállítására
1 2-1 H(2H)-pirazolo[3,4-g]kinolint metanolban feloldunk. Az oldathoz hozzáadjuk D-(-)-S-borkősav 1,1 egyenértéknyi mennyiségét, cs az. oldatot körülbelül 10 percig forraljuk. Miközben az oldat szobahő-1. példa T ra nsz-dl -5-n -pronil-4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolint metanolban^ feldoldunk. Az oldathoz hozzáadjuk D-(-)-S-borkősav 1,1 egyenértéknyi mennyiségét, és az oldatot körülbelül 10 percig forraljuk. Miközben az oldat szobahőmérsékletre hűl, kristályos anyag válik ki. Ezt kiszűrjük, majd metanolból (0,1 g sóra 1 ml metanolt használunk) ötször átkristályosítjuk. Ily módon kristályos transz4aR-5-n-propiI4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-gl-kinolin.-D-(-)-S-tartarátot kapunk, op.: 201-202 T, [«] D = -95,5° (víz). E só optikai tisztasága megfelelő, ugyanis az utolsó átkristályosítás során a vegyület forgatása már nem változik. Az így kapott sót feloldjuk vízben, és a vizes oldatot 14 normál, vizes ammónium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A lúgos, vizes részt kloroform és izopropanol 3:1 arányú elegyének a vizes résszel azonos térfogatú mennyiségével háromszor kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva színtelen, szilárd anyag formájában transz-4aR-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolint kapunk. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk metanolban, és hozzáadunk pontosan egy egyenértéknyi mennyiségű sósavnak megfelelő, 0,2 normál, vizes sósavat. Az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott hidrokloridot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így transz 4aR-5-n-propil- 4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-ok tahidro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-gJ-kinolin-hidrokloridot kapunk, op.: körülbelül 280 C Analízis: számított: C. 61,04%, H: 5,67%, Cl: 13,86%, N: 61,43%, talált: C. 61,30%, H: 5,51%, Cl: 14,14%, N: 16,62%. Az inaktív transz-^)- vagy másképp transz4aS-izomert úgy állítjuk elő, hogy a transz-dl-racemátot L-(+)-R-borkősav kis feleslegével kezeljük. Az inaktív transz-(*)-sztereoizomer D-(-)-R-tercier-butoxi-karbonil-fenil-glicin-sójának abszolút konfigurációja a röntgendiffrakciós vizsgálat szerint;4aS. így kizárásos alapon az aktív izomer konfigurációja: transz4aR, vagy 4a0,8aa, vagy 4aR,8aR vagy transz-(-)-izomer. A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyászati készítmény előállítása, amely hatóanyagként valamely fenti (la) vagy (Ib) képletű tautomert vagy ennek gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazza, valamely gyógyászatiig elfogadható vivőanyag kíséretében. A fenti (la) vagy (Ib) képletű vegyületnek célszerűen valamely nem-toxikus savval képzett, gyógyászatiig elfogadható sóját orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor-- és bélrendszer megkerülésével) adjuk be egy , kórosan magas vérnyomásban szenvedő emlősnek, amely emlős vérnyomását oly módon kívánjuk csökkenteni, hogy az artériák izomrostjait beidegző perifériás simpatikus idegvégződésekben gátoljuk a norepinefrin felszabadulását. Parenterális adagolás céljaira a hatóanyag a transz4aR-5-n-propil4,4a- 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H(lH)-pirazolo[3,4-g]-kinolin valamely, vízben oldható sóját feloldjuk izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) nátrium-klorid-oldatban, és ezt az oldatot intravénásán (a vénába) adjuk be. Spontán hipertenzív (magas vérnyomású) patkányokon (SHR) azt találtuk, hogy testsúlykilogrammonként 0,5 mikrogramm és 500 mikrogramm közötti dózisok hatékonyan gátolják a norepinefrin felszabadulását, és ezáltal csökkentik a magas vérnyomást. Orális adagolás céljaira a hatóanyag gyógyászatiig elfogadható sóját a szokásos, önmagában ismert gyógyászati hígítószerekkel, mint például keményítővel keverjük össze és kapszulákba töltjük, egy kapszula 0,1—15 mg hatóanyagot tartalmaz. Spontán hipertenzív patkányokon 0,1 mg/kg és 3 mg/kg közötti dózisok hatékonyan gátolják a norepinefrin felszabadítását a szimpatikus idegvégződésekben, és ezáltal csökkentik a vérnyomást, mégpedig legfeljebb 6 óráig terjedő időtartamra. így az orális dózisokat naponta 34- szer alkalmazzuk, és így a napi dózis testsúlykilogrammonként körülbelül 0,1 mg és körülbelül 15 mg között van. Alkalmazhatunk más orális gyógyszerformákat is, így például szuszpenziókat, oldatokat és tablettákat, ezeket önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. A találmány szerinti ké<7ítmény hatását, amelynek során az artériák izomrostjait beidegző perifériás szimpatikus idegvégződésekben gátolja a norepinefrin felszabadulását, és ezáltal csökkenti a spontán hipertenzív patkányok vérnyomását, az alábbi kísérlettel szemléltetjük: Körülbelül 300 g testsúlyú, kifejlett hím spontán hipertenzív patkányokat (Taconic Farms, Germantown, New York) Pentrobarbitál-nátriummal (60 mg/kg, i.p.) elaltatunk. Az állatok légcsövébe kanült helyezünk, és szobalevegővel lélegeztetjük őket. A lüktető artériás vérnyomást a nyaki artériába helyezett kanülön át egy P23 ID típusú, Statham-transducerrel (jelátakakítóval) mérjük. Az átlagos artériás vérnyomást úgy számítjuk ki, hogy a diasztólés vérnyomáshoz hozzáadjuk a pulzusnyomás egyharmadát. A szívritmust egy kardiotachométerrel követjük, amelyet a szisztolés nyomásritmus vezérel. A hatóanyagok oldatait a combvénába helyezett katéteren át, intravénásán adagoljuk. Az artériás vérnyomást és a szívritmust egy többcsatornás oszcillográffal (Beckman, Model R511a) követjük. A műtét után negyedórát várunk, ezalatt beáll az egyensúly. Az alábbi I. táblázatban megadjuk e kísérlet eredményeit, amelyben hatóanyagként transz4aR-5-n-propil4,4a,- 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H( 1 H)pirazolo[3,4-g]kinolin-D(-)-S-tartarátot használunk, valamint összehasonlítás céljából a megfelelő transz4aS-enantiomert és a kiindulási transz-dl-racemátot, hidroklorid formájában. Valamennyi vizsgált vegyületet intravénásán, több dózisban adunk be négy spontán hipertenzív patkánynak. 189.726 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
