189726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tansz-4aR- 5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a-9-oktahidro- 1H(2H)-pirazolo [3,4-g]-kinolin előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új transz4aR-5-n-propil- 4,4a .5,6,7,8,8a ,9-oktah idro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-gJ- kinolin előállítására, mely értékes vérnyomáscsökkentő szer. •Jelenleg számos olyan termék kapható a kereskedelemben, amely kisebb vagy nagyobb mértékben csökkenti az emberek kórosan magas vérnyomását, lásd például a 2 484 029. számú amerikai szabadalmi leírást, amely ismerteti az i(2H)-ftalazinon-hidrazon előállítását, amelynek kereskedelmi neve: Hydralazine, Az összes ilyen terméknek azonban különféle nem-kívánatos mellékhatásai vannak, így például a testtartástól függő vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, továbbá tachikardiát (szapora szívverést) okoznak. Ezért továbbra is fennáll az igény olyan új vérnyomáscsökkentő szerek iránt, amelyeknek kevesebb nem-kívánatos mellékhatása van. A jelen találmány értelmében, meglepő módon azt találtuk, hogy a 4 198 415. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett vegyület racém formájának egyik sztereoizomerje lásd a 2. példát rendkívül figyelemreméltó vérnyomáscsökkentő hatást mutat. Meg kell jegyeznünk, hogy az említett amerikai szabadalmi leírás szerint az ilyen vegyületek prolaktin-gátlók, amelyeket a Parkinson-kór kezelésére lehet használni, ez az alkalmazás messze ál! a jelen találmányban ismertetett izomer hatásától. így a jelen találmány értelmében az (la) és (Ib) (egymással tautomer viszonyban álló) képletekből jellemezhető sztereoizomer erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Ezt a sztereoziomert az alábbi nevekkel írhatjuk le: 5 -n -pro p il 4,4a(3,5,6,7,8,8aa ,9 -oktahidro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-g]kino]in, transz-(-)-5-n -propil 4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro - -1H(2H prazoio[3,4-g]kinolin, 4aR ,8aR-5 -n-propil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-lH(2H)-pirazolo[3,4-g]kinoiin, vagy transz4aR-5 -n-propil4,4a,5,6,7,8,8a ,9-oktahidrolH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolin. A fenti vegyület emlősökben a norepinefrin felszabadulásának gátlására alkalmas az artériák izomrostjait beidegző perifériás szimpatikus idegvégződésekben, és ezáltal az említett emlős vérnyomását csökkenti. A fenti (la) és (Ib) képletekkel jellemezhető tautomer párt optikailag tiszta formában úgy állíthatjuk elő, hogy a) transz-dl-5-n-propil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)-pirazolo[3,4-g]kinolint D-(-)-S-borkősav-feleslcgével reagáltatjuk, b) a transz-sztereozimer így kapott borkősavas sóját elkülönítjük, c) a borkősavas sók keverékét frakcionálva átkristályosítjuk és így a kívánt transz4aR-tartaráthoz jutunk, d) a tartarát vizes oldatát fölös bázissal reagáltatjuk, e) az így szabad bázis formájában kapott transz- 4aR-5-n -propil4,4a ,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-l H(2H)-pirazolof3,4-g]kinolint elkülönítjük, és f) kívánt esetben az így kapott szabad bázisból sót képezve valamely gyógyászatilag elfogadható sóját állítjuk elő. A reakciót valamely oldószerben, mint például valamely 1 -4 szénatomot tartalmazó alkanolban, előnyösen metanolban végezhetjük, körülbelül 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az így kapott sót, a prazolo[3,4-g]kinolin-D-(-)-S-tartarátot egyszerűen átalakíthatjuk a szabad bázissá oly módon, hogy a sót vízben feloldjuk, és hozzáadjuk valamely bázis (nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, ammónium-hidroxid) fölöslegét. A bázikus oldatban oldhatatlan pirazolo[3,4-g]-kinolin kiválik, és valamely, vízzel nem elegyíthető szerves oldószerrel kirázhatjuk. Ha a bázisból valamely más sót kívánunk készíteni, akkor a bázis oldatához hozzáadhatjuk a kívánt, nemtoxikus sav egyenértékű mennyiségét tartalmazó oldatát, és a sót szűrés vagy az oldószer ledesztillálása útján különíthetjük el. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a megszárított szerves oldószeres oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott szabad bázist feloldjuk valamely alkalmas oldószerben, és így adjuk hozzá a kívánt, nem-toxikus sav oldatát. A fenti (la) és (b) képletekkel jellemzett szerkezetekben két bázikus csoport van, a kinolin gyűrűrendszer nitrogénatomja bázikusabb, és könnyebben képez savaddiciós sókat. Erős szervetlen savakkal, mint például ásványi savakkal vagy erős szerves savakkal, mint például p-toluol-szulfonsavval mintkét bázikus csoport sót képezhet, ha e savakat fölöslegben alkalmazzuk. Így az (la) és (íb) képletekkel jellemzett vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói egy vagy két egyenértéknyi mennyiségű savval képzett sók, az ilyen sók képzésére alkalmas savak például a szervetlen savak, mint például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, foszforsav és más hasonlók, továbbá a szerves savak, mint például az alifás egyértékű és kétértékű karbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, a hidroxiicsoporttal helyettesített alkánsavak, a hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavak és alkándisavak, az aromás savak, valamint az alifás és aromás szulfonsavak. Az ilyen, gyógyászatilag elfogadható só például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén -szulflt, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexon-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, italát, tereftalát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, jS-hidroxi-butirát, glikollát, malát, tartarát, metén-szulfonát, propán-szulfonát, naftalin-I-szulfonát, naftaiin-2-szulfonát és más, hasonlók. A jelen találmány szerinti előnyös só a monohidroklorid, amelyet például úgy állíthatunk elő, hogy a szabad bázis etanolos oldatához hozzáadunk egy egyenértéknyi mennyiségű sósavat, majd az etanolt ledesztilláljuk és a sót átkristályosítjuk. Ha két mól savval képzett sót, például dihidrokloridot kívánunk előállítani, akkor e célból a szabad bázis oldatába gázalakú sósavat vezetünk telítésig, majd a sót szűrés útján különítjük el. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. 1. példa Transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-189.726 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
