189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 189 7J9 kot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H -imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l - -karbonsav-ciklohexilészter 167-168°C-on olvad. Kitermelés: 73%. 5. példa 12 g (31 millimól> /S/-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l - -cXl,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 60 ml (750 milliinól) hidroximetil-ciklopropán és 500 mg porított kálium-cianid elegyét 1,5 órán át 135°C-on keverjük, miközben egyidejűleg Híckmann-feltéten és 15 cm-es Vigreux-oszlopon keresztül az alkoholt ledesztilláljuk. A reakcióelegyet szárazrapároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása után kapott /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-irrűdazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 135—136°C-on olvad. Kitermelés: 91%. 6. példa 10 g (24 millimól) /S/-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)-(1,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter, 31 g (430 millimól hidroximetil-ciklopropán és 1,80 g (8 millimól) tetraetil-ortotítanát elegyét egy éjszakán át 125°C-on keverjük, a kapott oldatot szárazrapároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük és félórán át 40 ml telített kálium-fluorid-oldattal keverjük. A képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát/hexán-elegyből történő átkristályosítása után kapott /S/-8-bróm-ll,12,- 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo-(2,1-cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-Jciklopropil-metil/-észter 135—136°C-on olvad. Kitermelés: 63%. 7. példa a) 70 g (242 millimól) 6-jód-izotosavanhidrid, 24,64 g (242 millimól) L-azetidin-2-karbonsav és 140 ml dimetil-szulfoxid elegyét 2 órán át 105°C-on keverjük, majd a dirr.etil-szulfoxidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 2,5 órán át magasvákuumban 140°C-on melegítjük. Ezután kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott. /S/-1,1 Oa-dihidro-5-jód-azeto(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-4,10/2H,9H/-dion 186-187°C-on olvad. Kitermelés: 49%. b) 23,6 g (72 millimól) /S/-1,10a-dihidro-5-jód-azeto(2,l-cXl,4)benzodiazepin-4,10/2H,9H/-dion és 70 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát 2,04 g (85 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os, n-hexánnal mosott, olajos diszperzió) elegyítjük és 1 órán át -20°C-on keverjük, majd szobahőmérsékleten 13,8 g dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá és további félórán át —20°C-on keverjük. Eközben 9,33 g (85 millimól) kálium-tercier butilátot 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárageges fürdőn lehűtjük, 11,9 g (85 millimól) izociánecetsav-tercier butilészterrél elegyítjük és a kapott oldatot -10°C és -20ÖC 5 közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük, A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd kb. 700 ml vízbe öntjük és 1 órán át keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, j - vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szá'U rítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l -c) -imidazo( 1,5-aV 1.41benzodiazepin-l -karbonsav-ter•I c cier-butiíészter 249—250°C-on olvad. Kitermelés: 1 ö 34%. c) 3,0 g (5,5 millimól) /S/12,12a-dihidro-8-jod-9-OXO-9H.1 lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 20 ml (250 millimól) hidroximetil-ciklopropán és 0,7 g (3 milli- 20 mól^ tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 120 C-on keveijük, majd az oldatot szárazrapároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük és félórán át 30 ml telített kálium-fluorid-oldattal keveijük. A kéoződő emulziót kovasavgélen átszűrjük, a szervés fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium- 25 -szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása után kapott /S/-12,-12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c=imidazo(l ,5-a)(l,4 )benzodiazepin-l-karbonsav-/ciklopropil-metil/észter 190—191°C-on olvad. Kitermelés: 8. példa a) 14,6 g (0,050 mól) 6-jód-izatosavanhidrid, 6,6 g (0,058 mól) L-prolin és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét 30 percen át 70°C-on melegítjük, majd az 35 oldószert magas vákuumban eltávolítjuk és a kapott olajat 15 percen át 170°C-on melegítjük. A nyersterméket kovasagélen történő kromatografálással és metilén-kloriddal, valamint metilcn-klorid/etil-acetáteleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott /S/-l,2- -3,1 la-tetrahidro-6-jód-5H-pirrolo(2,l-cXl ,4)benzo- 40 diazepin4,l l/10H/-dion metanolos átkristályosítás után 212-215°C-on olvad. Kitermelés: 72%. b) 10,0 (29,2 millimól) /S/-1,2,3,1 la-tetrahidro-6-jód-5H-pirrolo(2,1 -cXl ,4)benzodiazepin-5,11 - -/10H/-dion és 30 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát —20°C-on keverés közben 1,4 g (32,1 milli-45 mól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, az elegyet további 1 órán át a fenti hőmérsékleten keveijük, végül -45°C-on 4,8 ml (32,1 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 3,6 g (32,1 millimól) kálium-tercier butilátot 8 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőn lehűtjük, 4,5 g (32,1 millimól) izociánecetsav-tercier butilésztert csepegtetünk hozzá és a kapott oldatot —20°C-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen 55 át —20 C-on keverjük, majd 1,9 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 30% n-hexánt tar- 60 talmazó etil-acetáttal eluáljuk. A kapott /S/-11,12-8
