189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2-13,13a-tetrahidro-8-jód-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercierbutilészter etil-acetátos átkrlst ály ősit ás után 241- 245°C-on olvad. Kitermelés: 30%. c) 5 g (11 millimól) /S/-ll,12,13,13a-tetrahidro. -8-jód-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)-benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 30 g (300 millimól) ciklohexanol és 1 g (4 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét 125°C-on egy éjjelen át keverjük, majd az oldatot szárazrapároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, 40 ml telített kálium-fluorid-oldat hozzáadása után félórán át keverjük, a képzó'dő emulziót kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott JSI-11,12,13,13a-tetrahidro-8-jód-9-oxo-9H-imidazo(l ,5- -a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodíazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter etil-acetátos kristályosítás után 181 — 182°C-on olvad. Kitermelés: 9. példa 12 g (26,6 millimól) /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9- -oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 70 ml (660 millimól) ciklohexanol és 2 g (8 millimól) tetraetilortotitanát elegyét egy éjjelen át 120°Con kever-' jük, majd az oldatot szárazrapároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Ezután 120 ml telített kálium-fluorid-oldatot adunk hozzá és félórán át keverjük. A keletkező emulziót kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,-l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 124-125°C-on olvad. Kitermelés: 85%. 10. példa 4,65 g (10 millimól) /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-8-jód-9oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazapin-1-karbonsav-tercier butilészter, 24 g (330 millimól) hidroximetil-ciklopropan és 3 g (13 mjllimól tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 115 C-on keverjük, majd az oldatot szárazrapároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, 40 ml telített kálium-fluorid-oldat hozzáadása után félórán át keverjük, majd a képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítása után kapott /S/-11,12,13,13a-tetrahidro^8-jód-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,t-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 164—165°C-on olvad. Kitermelés: 65%. 11. példa a) 4,8 g (24,3 millimól) 6-klór-izatosavanhidrid, 2,83 g (25 millimól) /L/-3,4-dehidro-prolin és 20 ml dimetil-szulfoxid elegyét 75 percen át 100 C-on keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott /S/-6-klór-3,l la-dihidro-5H-pirrolo(2.l-c)-(1,4)benzodiazepin-5,l l/10H/-dion 254-256°C-on olvad. Kitermelés: 90%. b) 1,9 g (44,6 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 80 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját keverés közben -10°C-on 10,0 g (40,2 millimól) /S/-6-klór-3,lla-dihidro-5H-pirrolo-(2,l-cXl,4)benzodiazepin-5,l l/10H/-dionna1 elegyítjük, 1 órán át keverjük, majd —35°C-on 7,7 ml (44,6 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 4,9 g (44,4 millimól) kálium-tercier butilátot 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 6,31 g (44,6 millimól) izociánecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot -15°C-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 15°C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 2,5 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexánelegyből átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-l 1,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)-benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter 227— 229°C-on olvad. Kitermelés: 12%. c) 2,0 g (5,4 millimól) 8-klór-l 1,13a-dihidro-9- -oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepln-1-karbonsav-tercier butilészter, 0,5 g (2,1 millimól) tetraetil-ortotitanát és 25 ml hidroximetil-ciklopropán elegyét 23 órán át 130°Oon keverjük, miközben három ízben kb. 2—2 ml oldószert vákuumban ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk, 30 percen át keverjük, majd kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget kloroformmal kétszer extraháljuk, a szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-l 1,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 189-190°C-on olvad. Kitermelés: 69,9%. 12. példa 4,51 g (10 millimól) /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9- -OXO-9H.1 lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 10,3 g (120 millimól) hidroximetil-ciklobután és 0,8 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét 2,5 órán át 130°C-on keverjük, az oldatot szárazrapároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük. Ezután 40 nü telített kálium-fluorid-oldatot adunk hozzá, félórán át keverjük, majd a képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos kristályosítás után kapott /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)-imidao(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklobutil-metil/-észter 169—170°C-on olvad. Kitermelés: 72%. 189 719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
