189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 olajos diszperzió) és 40 ml vízmentes dimetil-formamld szuszpenzióját -15°C-on 6,38 (27 millimól) /S/-5-klór-l ,10a-dihidro-azeto(2,l-cXl ,4)benzodiazepin4,10/2H,9H/-dionnal elegyítjük és a reakdóelegyet félórán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 35°C-on hűtjük és 4,8 ml (29,8 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 3,55 g (32,4 millimól) kálium-tercier butilát és 14 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 4,1 ml (32,4 millimól) izociánecetsav-etilésztert adunk hozzá és -10°C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk a reakcióelegyet további kb. 15 percen át keverjük, jégecettel semlegesítjük, 100 ml vízbe öntjük & kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,1 -c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter 184-185°C-on olvad. Kitermelés: 20%. c) 8,9 g (24 millimól) /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9- -OXO-9H.1 lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 0,5 g (7,7 millimól) kálium-cianid és 60 ml hidroximetil-ciklopropán elegyét 5 órán át 130°C-on keverjük, miközben enyhe vákuum bekapcsolásával négy ízben kevés oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazeoin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 183-185°C-on bomlik (részlegesen racemizálódik). Kitermelés: 77%. Az anyalúg kovasavgélen történő kromatografálása és etil-acetátos eluálása után a fenti vegyidet azonos tisztaságú második generációját kapjuk. 3 3. példa a) 9,2 g (0,083 mól) 6-bróm-izatosavanhidrid és 4,6 g (0,040 mól) L-prolin 55 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 1 órán át 70°C-on melegítjük, majd az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajat 15 percen át 170°C-on melegítjük. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással és 20 : 1 arányú kloroform-metanol-el eggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott ISj-6-bróm-l ,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepin-5,11/10/-dion kloroform-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 221—224°-on olvad. Kitermelés: 80%. b) 9,94 g (33,7 millimól) /S/-6-bróm-l ,2,3,1 la-tetrahldro-5H-pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-5,l 1 - /lOHVdion és 30 , ml vízmentes dimetil-formamid -20°C-on és -10°C közötti hőmérsékleten, keverés közben 1,62 g (37 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, majd 75 percig keverjük a fenti hőmérséklet-tartományban és utána —40°C-on 4,4 ml (37 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 4,15 g (37 millimól) kálium-terciter butilátot 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 5,22 g (37 millimól) izodánecetsav-terder butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot -15°C-on az előző bekezdés szerint előállított reakdóelegyhez csepegtetjük. A reakdóelegyet 10°C- ra hagyjuk felmelegedni, 2,1 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízre öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-klorldot oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. A kapott /S/-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9- -oxo-9H-imidazo(l ,S-a)-pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter 206-208°C-on olvad. Kitermelés: 45%. c) 10 g (24 millimól) /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í -c)-(1,4 )benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butilészter, 30 g (300 millimól) dklohexanol és 1,80 g (8 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 125 C°-on keverjük. A kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük és 40 ml telített kálium-fluorid-oldat hozzáadása után félórán át keverjük. A keletkező emulziót kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása után kapott /S/-8-bróm-l l,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l - -karbonsav-dklohexilészter 167-168°C-on olvad. Kitermelés: 65%. 4. példa a) 91 g (308 millimól) /S/-6-bróm-l,2,3,lla-tetrahidro-5 H-pirrolo(2,1 -c)( 1,4)benzodiazepin-5,11/10H/idon és 300 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát 0°C-on keverés közben 38 g (339 millimól) kálium-tercier butiláttal elegyítjük, majd félórán át 10— 20°C-on keverjük, végül -20°C-on 58 g (339 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 38 g (339 millimól) kálium-tercier butilátot 100 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 38,34 g (339 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot -15°C-on az előző bekezdés szerint előállított reakdóelegyhez csepegtetjük. A reakdóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 1500 ml vízbe öntjük és további 1 órán át keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imldazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-etilészter 191—192°C-on olvad. Kitermelés 30%. b) 9,50 g (24,3 millimól) /S/-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-lmidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-cX -ll,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etil6szter, 60 ml (560 millimól) dklohexanol és 300 mg porított kálium-danid elegyét 24 órán át 130°C-on keverjük, miközben időnként kevés dklohexanolt iedesztillálunk. A kapott oldatot szárarapároljuk, a maradé-189 719 . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
