189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 189 719 I. Táblázat (I) általános képletű vegyület -(A^-R1 R2 R3 R4 R5 Konfiguráció ICS0 pM/1 Antipentet ' razol-teszt, ED50 mg/kg p.o. Traktion- Toxicité* teszt DL« 0 EDjo mg/kg p.o. mg/kg p.o.-CH^-CH^-OVCHL,Cl H (S) 2,3 0,66 0,8 1000-2000-0^-012 Cl H (S) U 0,27 <30 O-CHrCH,-CHr Cl H (S) 2,2 2,9 0,5 ^h2-o ■c\\rc\\rcnr a H (S) 1.5 >100 0,09-ch2-c=ch-CH0-CH^-CH^Cl H (S) 2,1 > 100 0,005 •o-CH9-CH,-CH0-Br H (S) 2,7 7,0 <30 >5000-CH^-CHrCH0-CHr Br H (S) 2,6 0,63 <30 625-1250 o-ch2-ch2-ch2-J H (S) 2,1 2,2 >30 > 5000 Az (I) általános képletű vegyületek sok képviselőjénél kimutatott szelektív antagonista hatas-komonens a gyógyászatban igen nagyjelentőségű, mintogy az (I) általános képletű vegyületek kívánatos tulajdonságuk mellett bizonyos alkalmazási esetekben a nem-kívánatos járulékos hatásokat (pl. szedáló, izomrelaxáns és a motorikus koordinációt megzavaró hatásokat) visszaszorítják. Az (1) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sóikat a gyógyászatban orálisan (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektálisan (pl. kúp) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldat) adagolható gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet inert szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatjuk. A lágyzselatinkapszulák előállításánál hordozóanyagként, pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, féligszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A hatóanyag tulajdonságaitól függően bizonyos esetekben a lágyzselatinkapszulák nem is tartalmaznak hordozóanyagot. Az oldatok és szirupok készítésénél hordozóanyagként pl. víz, poliolok, szacharóz, invertcukor, glükóz stb. jöhetnek tekintetbe. Az injekciós oldatok előállításánál hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok készítésénél hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajok, viaszok, zsírok, féligfolyékony vagy folyékony poliolok stb. alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat illetve gyógyászatiig értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya továbbá éljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot inert, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyaggal összekeverünk és galenikus for- 20 mára hozunk. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk, különösen konvulziók és szorongásos állapotok kezelésére és/vagy trankvilláns hatású í ,4-benzodiazepinek vagy más anyagok 25 a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtett néhány vagy összes hatásának részleges vagy teljes antagonizálására. Az (I) általános képletű vegyületek dózisai tág határokon belül változhatnak és természetesen az adott eset egyedi követelményei«Q tői függnek. Orális adagolás esetében a napi hatóanyag-dózis általában kb. 0,1 mg és kb, 100 mg közötti érték. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 35 1. példa 10,37 g (0,03 mól) /S/-8-klór-H,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)-(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 35 mlhidroximetil-ciklopropán és 0,5 g kálium-cianid elegyét 40 12 órán át 125°C-on keverjük, miközben gyenge vákuum bekapcsolásával háromszor 2-3 ml oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos oldatot egymásután vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-’mldazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l - -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 195—196°C-on g0 olvad. Kitermelés: 80%. 2. példa a) 11,3 g (0,057 mól) 6-klór-izatosavanhidrid, 5,78 g (0,057 mól) L-azetidin-karbonsav és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét 2 órán át 125°C-on melegítjük. 55 A reakcióelegyet magas vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 2 órán át 150°C-on melegítjük. Kovasavgélen történő kromatögrafálás és etil-acetátos eluálás után 225—228°C-on olvadó /S/-5-klór-l ,10a-dihidro-azeto(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-4,10/2H,9H/-diont kapunk. Kitermelés: 82%. 60 b) 1,30 g (29,8 miuimól) nátrium-hidrid (55%-os 6
