189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 189 719 Találmányunk új imidazobenzodiazepln-szárinazékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű tri- és tetraciklikus imidazobenzodlazepin-származékok előállítására (mely képletben A jelentése kis szénatomszámú alkil én csoport, n jelentése 0 vagy 1, R\ jelentése kis szénatomszámú alkinil-, kis szénatomszámú alkenil-, adott esetben egy halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesített C^ g cikloalkil- vagy Cr g cikloalkenil-csoport vagy egy 6- tagú, telített, a gyűrűben egy oxigénatomot tartalmazó hetérocildus, R4 jelentése hidrogénatomi halogénatom, trifluor-metll-, ciano-, nitro-, amino- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, RJ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R2 és R3 együtt dimetllén-, trimetilén- vagy propenilén-csoportot képeznek, és azok uz (I) általános képletű vegyültek , amelyekben -R2 tés R3 együtt dimetilén-, trimetilén-, vagy propenilén-csoportot képeznek, a 7-jelzésű szénatom. tekintetében (S)- vagy (R,S)-konflgurációjúak). A 0 027 214 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben az (!) általános képletű vermieteknek megfelelő metil-, etil-, izopropil- és 2-hidrooxi-etil-észtereket írtak le, ezek a vegyületek a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek központi idegrendszert csillapító, izomrelaxáns, ataktikus, vérnyomáscsökkentő és légzésdenresszív tulajdonságait antagonlzálják. Az (I) általános képletű vegyületek újak és értékes farmakodinaniikai tulajdonságaik révén betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Találmányunk az (í) általános képletű vegyületek, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására és betegségek kezelésére és megelőzésére történő felhasználására vonatkozik. A leírásban használt „kis szénatomszámú jelző — pl. a ,kis szénatomszám^alkilcsoport , „kis szénatomszámú alkenilcsoport „kis szénatomszán$ alldléncsoport’, „kis szénatomszámij alkoxicsoport , „kis szénatomszámú alkinilcsoport stb. vonatkozásában — legfeljebb- 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelöl. Az alkilçsoportok egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogén-csoportok (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szekunder butíl-, (ercier butil-csöportstb.) lehetnek. Az „alkoxi csoport kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilçsoportok értendők (pl. metoxi;, etoxi-, izopropoxi-csoport stb.). Az „alkiléncsoport kifejezés kétvegyértékű, egyes- Vagy elágazóláncú, telített szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. metilén-, (f2-etilén-, etilidén-csoport stb.)Az „alkinilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, hármaskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportok értendők. „(pl. propargücsoport stb.). Az „alkenil-csoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, kettőskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. allilcsoDort stb-V A „Cjjj dkloalkilcsoport kifejezésen 3-8 tagú, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 telített gyűrűs szénhidrogén-csoportok értendők (pl ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cik lopentil- $s ciklooktilcsoport). A „C<.o dkloalke nilcsoport kifejezés 5-8 tagú, telítetlen gyűrűs szén hidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. 2-dklohexen -1-il-csoport stb.). Az „arilcsoport’ kifejezésen adott esetben egy halogén- vagy ki3 szénatomszámú alkoxi-helyettesített fenilcsöpórtok értendők (pl. fenfl-, o-klór-fenil-, m-klór-fenil-, p-klór-fend-, o-metoxl-fenil-, m-metoxi-fenil-, p-metoxi-fenil-csoport stb.), A „6-tagú, telített, a gyűrűben egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos’ tetrahidropiraríil-csoport, (pl. tetrahidrp(-2H-piran4-il-csoport stb.) lehet. A „halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódiatomot öleli fel. , A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítás! módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben n jelentése 0 vagy 1, A jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesített metilén- vagy 1,2-etilén-csoport, R1 jelentése előnyösen alkinil-, fenilvagy adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesített Cin cikloalkil- vagy C^q cikloalkenil-csoport — előnyösen Co* cikloalkír-csoport. A találmányunk szerinti el jams különösen előnyös foganatosítás! módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben az -(A)n-R* részképletű csoport ciklohexil-, 2-ciklohexén-141-, ciklöpropil-rnetil-, 1 -ciklopropil-etil- vagy 2-dklopropil-etil-csoportnak felel meg. R2 és R3 együtt előnyösen dimetllén-, trimetflénvagy propeniléncsoportot képezhetnek és ezek az (I) általános képletű vegyületek a 7-jelzésű szénatom vonatkozásában előnyösen (S)-konflgurációjúak. R4 előnyösen hidrogénatomot, halogénatomot, trifluor-metil-, nitro-, ciano- vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R5 hidrogén- vagy halogénatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselője az (S>8-klór*12,12a-dÍhidro-9-oxo-9H,- 11 H-azeto(2,1 -c)imidazo( 1,5 -a)(l ,4)benzodiazepin-l - -karbonsav-/ciklopropil-metíl/-észter. Ugyancsak előnyös gyógyászati hatást mutatnak az alábbi (1) általános képletű vegyületek: /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-pxp-9H-ímidazo-(1,5-a)-pirrolo(2)l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-dldohexllészter, /S/-8-ldór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)-pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepIn-l -karbonsav-2-propinilészter, 8-ldór-l 1,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)plrrolo(2,1 -cX 1,4)ben zodiazepin-1 -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo■(1,5-a)-pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-imidazo•(1,5-a)pirrolo(2,l-c)0 ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/dklopropil-metil/-észter, /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-8-jód-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/dklopropil-metíl/észter, /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-niidazo■(1,5-a>pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/2-dklopropil-etií/-észter, /S/-12,12a-dihidro-8-metil-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,1 -c)-
