189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására

1

2

-imídazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilésztcr,

racém,cisz-/S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahldro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/3-metil-ciklohexil/-észter, /SM2,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)■imidazo(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepln-l • -karbonsa v-tíklopentilészter,

/S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4-)benzodiazepin-l -karbonsav-cikloheptilészter

/S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c) -imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/dklopropil-metil/-észter,

/S/-8-bróm-12,12a-dihidro-9-oxo-9H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexíl ásztfir

|S/-8-bróm-l 2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l - •c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodlazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter,

/S/-11,12,13,13a-tetrahidro-8-nitro-9-oxo-9H-midazo-(1,5-a)pirrolo(2,l -cXl,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter, és

/S/-8-ciano-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-qxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter.

Kedvező gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek is:

/S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-8-/trifluor-metil/-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter,

/S/-12,12adihidro-9-oxo-8-jtrífluor-metil/-9H,l lH-azeto(2,l-c)iniidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-çiklohexilészter,

/S/-12,12a-dihidro-9-oxo-8-/trifluor-metil/-9H-l 1H-azeto(2,l -c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopro pil-metil/-észter,

/S/-8-klór-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazofl ,5-a)pirroío(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l - -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-8-klór-7-fluor-l 2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)imídazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazep'n-l -karbonsav-ciklohexilészter,

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek;

|S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahjdro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo{2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter,

/S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-{1,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/R,S/-2-ciklohexen-l -il-észter, /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohe xil észter

/S/-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(l ,2-c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter,

/S/-8-klór-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-karbonsav-ciklohexilészter,

/S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/R3/--1 -/ciklopropil-etil/-észter,

/S/-12.12a-dihidro-8-jód-9 -oxo-9H,l 1 H-azeto(2,1 -c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepín-l-karbonsav-ciklohexilészter.

/Sf-7-fluor-l 1,12,13.13a-tetrahidro-9-oxo-9H-lmldazo-(1,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-jciklopropfl-metil/észter,

/S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pinolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/R/S/-/l -ciklopropll-etll/-észter,

/S/-7 -fluor-12,12a-dihidro-9 -oxo-9H ,11 H-azeto(2,1 -c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter,

/S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-8-/trifluor-metil/-9H-lmidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)ben2odiazepln-1-karbonsav-dklohexljészter,

/S/-8-klór-7-fluor-12,l 2a-dib;idro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l-c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklöprofBl-metil/-észter,

/S/-8-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklobexilészter,

/S/-8-íluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-(Î ,5-a)pírrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-/dklopropil-metil/-észter,

/S/-8-fluor-l 2,12a-dihldro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)imídazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklo/S/-8-fluor-12,l 2a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ -ciklopropil-metil/-észter,

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az

(I) általános képletű imidazobenzodlazepin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű karbonsavésztert (mely képletben R4 jelentése kis szénatomszámú ajkilcsöport és R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott) a kívánt -(A^-R1 általános képletű csoportot tartalmazó (Illj általános képletű alkohollal átészterezünk (mely képletben A, n és Rl jelentése a fent megadott), vagy

b) valamely (IV) általános képletű karbonsavat

(mely képletben R2, R*, R4 és R* jelentése a fent megadott) az -(A) -R- általános képletű csoport bevitelére képes szerrel észterezünk, vagy '• ' -c) valamely (V) általános képletű vegyietet (meW keletben X jelentése kilépő caoport és R2, R , R , és Rs jelentése a fent megadott) bázis jelenlétében egy (Ví) általános képíetŰ izodánecetsavészterrel reagál tatunk (mely képletben A, ft és R1 jelentése a fent megadott),

majd kívánt esetben egy, az a), b) vagy c) eljárással kapott (1) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) egy olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben R4 amínocsoportot jelent és Rs, A, n, R3, R2, és R3 jelentése a fent megadott, az amínocsoportot Sandmeyer-reakdóval ciano-csoportra vagy oxidádóval nitrocsoportra cseréljük le, és/vagy

00 egy (I) általános képletű vegyületet átészterezéssel egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyieteknek egy (III) általános képletű alkohollal végzett átészterezésével állítjuk elő. A reakdó során a (II) általános képletű vegyietekben levő R4 csoportot a kívánt -(A)n-R~ csoportra

189 719

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

3