189712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású új cef-3-em-karbonsav-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü új cef-3-em-karbonsav-származékok előállítására — a képletben R( jelentése egy (a) általános képletű csoport — ahol Ra Rg jelentése egymástól függetlenül ^hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, előnyösen metilcsoport, továbbá R * és R. azon szénatommal együtt, amelyhez Kapcsolódnak, egy 3-6 szénatomos cikloalkil-, előnyösen ciklobutilcsoportot is alkothat, R2 és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-csoport, R* és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport, továbbá R4 és R5 azon nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, öt- vagy hattagú, adott esetben egy második nitrogénatomot tartalmazó gyűrűs, elsősorban 1-piperidil-, 1-pirrolidinil-, 1- -imidazolil-és 1-pirrolilcsoportot is képezhet, és X" A „rövid szénláncú alkilcsoport 1-4 szénatomé^ alkilcsoportot, a „rövid szénláncú alkenilcsoport 2-4 szénatomos alkenilcsoportot jelent. Az (I) képletű vegyületekben a kettős kötés delokalizált, ahogyan ezt a képlet is mutatja. Az oximcsoport következtében az (I) képletű vegyületek szín- és anti- izomerek lehetnek. Előnyösek a szín-izomerek, mert ezek terápiás hatékonysága nagyobb. Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek az (I’) tautomér alakban is létezhetnek. Az (P) képletben A, Rj, R2, R3, R4 és Rs a fentiekben meghatározott. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a B/reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Első lépésben egy (II) képletű 3-bróm-metil-7- -amino-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid terciér-butib •észtert egy (III) általános képletű savval - ahol Rj az R,-nek megfelelő terciér-butil-észtert jelenti - acilezünk. Ajánlatos az acilező reakció végrehajtása előtt a (III) képletű acilező komponens aminocsoportját a későbbiekben könnyen eltávolítható védőcsoporttal megvédeni. E célra a szerves szintézisben az aminocsoportok megvédésére általánosan használt csoportok, elsősorban a tritilcsoport használható. Hasonlóképpen, ha a (III) képletű savkomponensben az acilezésben részt vevő karboxil-csoporton kívüli karboxilcsoport van, akkor ezt az acilező reakció előtt észterré kell alakítani. Ennek az észternek olyannak kell lennie, hogy az acilező reakció elvégzése után a karboxilcsoport könnyen regenerálható legyen. E célra általában a terciér-butil-észtert alkalmazzuk. Az acilező reakció végrehajtása előtt célszerű a (III) képletű savkomponens karboxilcsoportját aktiválni, előnyösen úgy, hogy egy kaibodiimid, általában diciklohexil-karbodiimid segítségével anhidriddé alakítjuk. Ezt az aktiválási reakciót alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ez az aktiválási reakció elősegíthető például 1-hídroxi-benztriazol hozzáadásával. Az acilező reagens így kapott oldatát — a képződött diciklohexil-karbamid kiszűrése után - hozzá2 adjuk' a (II) képletű vegyületnek például dimetil-formamiddal készült oldatához. A két komponens összekeverését fordított módon is elvégezhetjük. , Az acilezést a (III) képletű savkomponensnek megfelelő savkloriddal is végrehajthatjuk. Az első lépésben végrehajtott acilezés eredményeként egy (IV) általános képletű vegyülethez jutunk. A második lépésben ez utóbbit egy (VI) általános képletű tiokarbamiddal - ahol R2, R3, R4 és Rs jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk. A (IV) képletű vegyület és a (VI) képletű tiokarbamid reakcióját alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban vagy N,N-dimetil-acetamidban, valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében végezzük. Abból a célból, hogy a második lépés eredményeként kapott (V) általános képletű vegyületből egy (I) képletű vegyületet előállítsunk, az aminocsoport védőcsoportját és a karboxilcsoport terciér-butil-észter védocsoportját ismert módon, főként savas közegben végzett hidrolizissel eltávolítjuk. Erre a célra valamilyen szerves savat, például hangyasavat, vagy trifluor-(ecetsavat) vagy sósav és ecetsav elegyét használhatjuk. A (II) és (III) képletű kiinduló anyagok ismertek. A (VI) képletű tiokarbamidok közül azokat a vegyületeket, amelyekben R2, R3, 1^ és R« jelentése alkil- vagy alkenilcsoport, ismert módon készítjijjc (E. H. Ródd: „Chemistry of Carbon Compounds , IB kötet, kiadó: Elsevier Publishing Company, 1952,924-929 old). Azokat a tiokarbamidokat, melyek (VI) általános képletében R4 és Rs azon nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrűt képeznek, az A) reakcióvázlat szerint készítjük, tehát úgy, hogy a megfelelő, nitrogént tartalmazó heterociklusos vegyületet N,N-dimetil-tio-karbamoil-kloriddal vagy metil-izotiocianáttal reagáltatjuk. Azokat az (I) képletű vegyületeket, ahol A jelentése a hidrogénatomtül különböző, azon (I) képletű vegyületekből, ahol A jelentése hidrogénatom, ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Így például az (I) képletű vegyületek karbonsav sóit nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát és a megfelelő (I) képletű karbonsav ekvimolekuláris mennyiségeinek kölcsönhatásával készítjük. E sóképző reakciót valamilyen oldószerben, például vízben vagy etanolban hajtjuk végre, és az így kapott sót az oldat bepárlásával különítjük el. Ha azon (I) képletű vegyületekbçl, ahol A jelentése hidrogénatom, szerves bázis segítségével kívánunk sót képezni, akkor a megfelelő (I) képletű savat valamilyen oldószerben vagy alkalmas oldószerekből készült elegyben egy szerves bázis ekvimolekuláris mennyiségével reagáltatjuk, majd az így képződött sót éterrel kicsapjuk és elkülönítjük. Azon (I) képletű vegyületeket, amelyekben A hidrogénatomot jelent, ismert eljárások segítségével alakíthatjuk észterekké. E célra alkalmazható például a sav nátriumsójának a megfelelő alkil-halogeniddel végbemenő reakciója. Ezt az észterképző reakciót célszerűen olyan oldószerben végezzük, amelyben a kiindulóanyagként alkalmazott savkomponens oldódik. E célra alkalmas például a dimetil-189 712 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
