189712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású új cef-3-em-karbonsav-származékok előállítására
1 189 712 2-formamid. A reagensek és a kísérleti körülmények megfelelő megválasztásával előállíthatók a szín- vagy anti-ízomerek. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti vegyieteknek - amint az e vegyületcsaládban általános — nincsen éles olvadáspontjuk, hanem csupán bomláspontjuk, és ezzel nem jellemezhetők kielégítően. A találmány szerinti vegyieteket NMR színképük segítségével jellemeztük, amelyeket 60 MHz vagy 250 MHz-n vettünk fel, belső standardként hexametil-disziloxánt, oldószerként pedig általában deuterizált dimetil-szulfoxidot alkalmaztunk. A színképek adatainak felsorolásában a következő rövidítéseket liasználjuk: S = szingulett D = dublett DD = a dublett dublettja Se = kiszélesedett szingulett M = multiplett G = kvadruplett AB = AB rendszer J = csatolási állandó Ezenkívül elvégeztük minden egyes esetben a vegyietek mikroanalízisét, és úgy találtuk, hogy ezek a várt összegképlettel összhangban vannak. 1. példa 3-/N,N,N’N-Tetrametil-izotiurónium-metil/-7-[2-(2- -anúno-4-tiazolil)-2-(2-karboxi-2-propil-oxi-imino)-acetil-amino]-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid trifluor-acetát, szín-izomer [(I) képletű vegyület, Rt -= -C(CH3)2C02H, R2 = -R3 * R4 = R5 = CH3 , X = CF3C02 , CM 41089 kódjelű vegyiét] előállítása a) lépés 1. módszer 3-Bróm-metil-7-[2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-(2-terciér-butoxi-karbonü-2-propil-oxi-imino)-acetil-amino]-cef-3-em4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észter színizomer [(VI) képletű vegyület, R, = C(CH3)2C02C4H9- -terc.] előállítása. 830 mg 3-bróm-metil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észter hidroklorid és 15 ml diklór-metán oldatához hozzáadunk 209 mg 2-(2-i. i ti! amino-4-tiazolil)-2-(2-terciér-butoxi-karbonil-2- -propil-oxi-imino)-ecetsavat, 422 mg diciklohexfl-karbomidiimidet és 10 mg l-hidroxi-benztriazolt. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a képződött diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szürletből a diklór-metánt vákuumban lepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, előbb 1 n sósavval, utána vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és ismét vízzel mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 g szililagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 60 : 40 (térfogat/térfogat) arányú elegyével végezzük. Az eluátum bepárlása után 650 mg hozammal jutunk az a) lépés cím szerinti termékéhez. 2) módszer 20 g 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-(2-terciér-butoxi-karbonil-2-propil—oxi-imino)-ecetsav és 100 ml diklór-metán 0—2°C-ra hűtött szuszpenziójához lassú ütemben 7,3 g foszfor-pentakloridot adagolunk, és utána az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 liter hexánba öntjük. A csapadékot kiszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. így 21,2 g hozammal kapunk 2-)2-tritil-amino4-tiazoi)-2-(2- -terciér-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-2-acetil-kloridot, op.: 135°C. E vegyület NMR színképe (CDC13): 15 H, 7,40 ppm (tritil-H, S), 1 H 6,42 ppm (tiazol-H, S), 6H, 1,67 ppm (C(CH3)2, S), 9 H, 1,45 ppm (CH/CH3)3,S). 1,5 g 3-bróm-metil-7-amino-cef-3-em4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észterből és 30 ml diklór-metánból készit szuszpenzióhoz 5°C-on 2,2 g 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-(2-terciér-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-2-acetil-kloridot és 1 ml N,N-dimetil-anilint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, két és fél órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, s utána 100 ml diizopropil-éterbe öntjük. A csapadékot szűrjük, előbb diizopropÜ-éténél, majd hexánnal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 3 g hozammal jutunk az a) lépés cím szerinti termékéhez. b) lépés: t 3-(N,N,NN-Tetrametil-izotiuróniurn-metil)-7-[2-(2- -tritil-amino4-tiazoUl)-2-(2-terciér-butoxi-karbonu-2- -propil-oxi-imino)-acetil-amino]-cef-3-em4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észter bromid, szín-izomer [(V) képletű vegyület, Rj, = -C(CH3)2C02C4H9- -terc., R- = R3 = = Rs = CH3) előállítása ,1 g a) lépésben készült termék és 0,21 g N,N,N’-N -tetrametil-tiokarbamid 5 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát 5°C hőmérsékleten 2 napig állni hagyjuk, majd az így kapott oldatot keverés közben 100 ml diizopropil-éterhez csepegtetjük. A kivált csapadékot 5 ml diklór-metánban oldjuk és 25 g szilíkagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 90 : 10 (térfogat/térfogat) arányú elegyét használjuk. így 0,7 g hozammal jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez. c) lépés: Az 1. példa cím szerinti termékének (CM 41089 kódjelű vegyület előállítása) 0,62 g b) lépésben készült termék 4 ml trifluor-ecetsawal készült oldatát 45 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána vákuumban bepároljuk, a maradékhoz étert adunk, az így kapott csapadékot szűrjük, éténél mossuk, és foszfor-pentoxid fölött megszárítjuk. így 0,48 g hozammal kapjuk a c) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét. A vegyület NMR színképe: 1H, 8,5 ppm (CONH, D, J = 9 Hz), 1 H 6,85 ppm (tiazol-H, S), 1 H, 5,95 ppm (H7, DD, J = 9 Hz, J = 4 Hz), 1 H, 5,02 ppm (H6, D, J = 4 Hz), 1 H, 4,10 ppm (CH2S, Ab, JAd = 13 Hz), 1 H, 3,90 ppm (CII2. S, AB, JAn = *13 Hz), 1 H, 3,80 ppm (CH2SO, AB, J"“ = 17 Hz), 1 H, 3,70 ppm (CH2SO, AB, JAr = 17 Hz), 12 H, 3,20 ppm (2/CH3/2N, S), 6Tfi, 1,45 ppm (/CH3/2C, S). , , 2. példa 3-(N,N,N ,N -Tetrametil-izotiurónium-metil)-7-[2- -(2-amino4-tiazolil)-2-( 1 -karboxi-1 -etil—oxi-imino)-acetil-amino -em4-karbonsav-S-oxid trifluor-acetát, sz?n-;r.omer [(I) képletű vegyület, Rj = -CH(CH3C02H, R2 = R3- -R4 = R5 = CH3 , X- = CF3C02-, SR 41361 A kód-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
