189701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására
1 2 ben megadott dózis-értéket adagolni tudjuk. Így orális adagoláshoz az aktív vegyületet megfelelő szilárd vagy folyékony halmazállapotú vivőanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt kapszulaként, tablettaként, por -alakú készítményként, szirupként, oldatként, szuszpenzióként vagy hasonló készítményként adagoljuk. A gyógyszerészeti készítmény adott esetben további anyagokat tartalmazhat, például ízesítőszereket, édesítőszereket, excipienseket stb. Parenterális adagoláshoz a hatóanyagot ionmentesített vízzel vagy szerves oldószerrel kombináljuk, injiciálható oldatok vagy szuszpenziók előállítására. Oldatokat készíthetünk például szézámolajjal vagy földimogyoró olajjal, vizes propilén-glikollal és hasonlókkal. Az ílymódon előállított injekciós oldatokat intramuszkulárisan adagoljuk. Az alábbiakban példákkal szemléltetjük a találmány szerinti eljárást. A példák szemléltető jellegűek, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa A metil-2-metoxi-piridin-3-karboxilát előállítása 50 ml szén-tetrakloridban 5 g 2-meloxí-piridin-3- -karbonsavat oldunk, az oldathoz 50 ml tionil-kloridot adunk és 2 órán át visszafolyatással forraljuk a reakcióelegyet. Ezután lehűtjük, desztilláljuk, a szilárd halmazállapotú desztillációs maradékhoz többször friss szén-tetrakloridot adunk. A kapott savklorid-lüdrogén-kloridot fölös mennyiségű (50 ml) metanolban oldjuk, az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd olajos desztillációs maradékig desztilláljuk. Ezt kloroformban oldjuk, az oldatot kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 4,63 g olajat kapunk. PMR/CDClj/delta (ppm): 3,9 és 4,1 (két szinglett, 6H), 6,9 (multiplets 1H), 8,2 (rnultiplett, 2H). 2. példa A 3-(metán-szulfinil-metil-karbonil)-2- -metoxi-piridin előállítása 2,60 g (0,056 mól) nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziót háromszor petrol ét errell mosunk. A harmadik dekán tálast követően a petroléter nyomait csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. 30 ml dimetil-szulfoxidot adunk a reakcióelegyhez, és olajfürdőben 75°C hőmérsékleten hevítjük 45 percen át, ennyi idő alatt a hidrogénfejlődés megszűnik. Jeges vízfürdőben lehűtjük az elegyet, és 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk. Az előző példában előállított vegyület 4,63 g-ját (0,028 mól) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot 5 perc alatt cseppenként hozzáadjuk a fenti reakcióelegyhez. Ezután felmelegítjük, és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 180 ml vízhez öntjük. 1 n hidrogénklorid-oldattal 4-re állítjuk be a pH- ját és háromszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített, szerves oldószeres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és töményítjük, ezután olajos desztillációs maradékként megkapjuk a terméket. Az előállított termék súlya 4,97 g. PMR/CDCI3/delta (ppm): 2,8 (szinglett, 3H), 4,1 (szinglett, 3M), 4,4 és 4,7 (két dublett, 2H), 7,0 (rnultiplett, 1H), 8,3 (multiplen, 2H). 3. példa Az S-metil-2-acetoxi-2-(2-metoxi-3-piridil)-tio-acetát előállítása A 2. példa szerinti eljárással előállított termék 3,97 g-ját, továbbá 3,97 g nátrium-acetátot és 40 ml ecetsav-anhidridet elegyítünk 80 ml toluollal. 16 órán át 115 °C hőmérsékleten forraljuk a reakcióelegyet. Ezután lehűtjük és csökkentett nyomáson desztillálva előállítjuk a nyers terméket. Ezt 200 g szilikagélből készült oszlopon, az eluálást kloroform és etil-acetát 2:1 arányú elegyével végezve kromatografáljuk, a 10 ml térfogatú frakciókeveréket vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk. A tiszta terméket tartalmazó 58—79. frakciókat egyesítjük és olajos desztillációs maradékig töményítjük. Az ecetsav-anhidrid nyomainak eltávolítására az olajos anyagot vizes etanolban oldjuk, 15 percen át állni hagyjuk, újra desztilláljuk, a dcsztilláció során toluolt adagolunk, a desztillációs maradékot ezután kloroformban oldjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk az oldatot, szűrjük, és desztillálva 3,16 g olajat kapunk. Az előállított vegyület etil-acetát és metanol elegyével vizsgált vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,60. Tömegspektrum (m/c): 255; a vegyület metilén-kloridos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az 1748, 1686, 1582, 1460 és 1205 cm'1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. 4. példa Az 5-(2-metoxi-3-piridil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása 50 ml vízmentes etanolban 632 mg (11,7 mól) nátrium-metoxidot oldunk, az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük. 234 mg (3,9 mmól) karbamidot adagolunk az oldathoz, majd a 3. példában megadottak szerint előállított vegyület 1,0 g-ját (3,9 mmól) 5 ml etanolban oldjuk. 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása közben forraljuk a reakcióelegyet, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 11,7 mii n hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük és desztilláljuk, a desztillációs maradékként kapott gumiszerű terméket toluollal desztilláljuk tovább. Ezt az anyagot 40 g szilikagélből készült oszlopon, az eluálást etil-acetát és kloroform 1:2 arányú elegyével végezve kromatografáljuk, a 10 ml térfogatú frakciókat vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk. A terméket tartalmazó 6—15. frakciókat egyesítjük és desztilláljuk, a desztillációs maradékként kapott viszkózus, olajos anyag vízből kikristályosodik. Az előállított 75 mg súlyú termék 183—186 °C hőmérsékleten olvad. A vegyület etil-acetát és kloroform 1:2 arányú elegyével végzett vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,32. 189.701 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
