189701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására
1 2-i X1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, (abban az esetben ha X' hidrogénatom, úgy a (XXXI) képletű csoportot tartalmazó vegyületek közé tartoznak az összes 5-(2-furil)-, 5-(3-furil)-, 5-(2-tienil)-) és 5 43-tienil)-oxazolidin-2,4-dion-származék ok, ahol az X szubsztituens a furán- és/vagy tiofén-gyűrű bármely szabad szénatomjához kapcsolódhat, azaz ilyen vegyületek például a (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI), (XXXVII) és (XXXVIII) általános képlettel jellemzett vegyületek, ahol X és Y az előzőekben megadott jelentésűek, és Ox az 5-helyzetben kapcsolódó oxazolidin-2,4-dion-gyúrűt jelenti, abban az esetben, ha X és X1 nem hidrogénatom, úgy a második szubsztituens a fenti hat variáció bármely szabad pozícióját elfoglalhatja; a (XXXII) képletű csoportot tartalmazó vegyületek azok, amelyekben a benzo[b]furán- és/vagy a benzo[b]tiofén-gyűrűrendszer 3- vagy 7-helyzetében van oxazolidin-gyűrű, mint például a (XL) és (XLI) általános képleteken látszik. A találmány tárgya továbbá eljárás az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható kationos sóinak és izomereinek előállítására. A ,gyógyászatban alkalmazható kationos só” kifejezés példáui az alkálifém-sókat, például nátrium- és káliumsót, alkáliföldfém-sókat (például kalcium- és magnéziumsót), aluminiumsókat, ammónium-sókat és szerves aminokkal, például benzatinnal (N,N’-dibenzil-etilén-diamin), kolinnal, dietanol-amínnal, etilén•diaminnal, megluminna! (N-metil-glukamin), benetaminnal (N-benzil-fenetil-amin), dietilaminnal, piperazinnal, trometaminnal (2-amino-2-(hidroxi-metil)-l ß-propán-diol), prokainnal stb. képzett sókat jelent. A találmány szerinti vegyületek vércukorszintcsökkentő hatásúak, klinikai alkalmazásuk során hiperglikémiás emlősök — embereket is beleértve — vércukorszintjét normális értékre állítja be. Előnye az, hogy a hipoglikémiás veszély nem áll fenn. A találmány szerinti vegyúlet vércukorszintcsökkentő hatását patkányokon vizsgáltuk, az ún. glükóz-tolerancia-tesztet alkalmaztunk, amelyet a továbbiakban részletesen ismertetünk. Kiemelkedő hipoglikémiás aktivitásuk miatt az alábbi vegyületek a legelőnyösebbek: 5-(l -metíl-2-pirrolil)-oxazolidin-2,4-dion, 5-(l-etü-2-pirrolil)-oxazolidin-2,4-dion, 5-(l-fenil-2-pirrolil)-oxazoUdin-2,4-dion, 5 -(2-metoxi-3-piridil)-oxazolidin-2,4-dion, 5 -(2 -etoxi-3-piridil )-oxazolidin -2,4-dion, 5-(5-klór-2-metoxi-3-piridil)-oxazolidin-2,4-dion, 5 -(5 -klót -2-etoxi-3 -píridil)-oxazolidin -2,4-dion, 5 -(8-kinoUl )-oxazolidin-2,4 -dión, 5 -(7-metoxi-8-kinolil)-oxazolidin-2,4-dion, 5 -(6-kl ór -8-kinolil )-oxazolidin -2,4-dion, 5-(6-fluot-8-kinolil)-oxazolidin-2,4-dion, 5-(2-benztiazolil)-oxazolidin-2,4-dion, 542-tiazoli).)-oxazolidin-2,4-dión, 546-klór-8-ícromanil)-oxazolidin-2,4-dion, 546-fluor-8-kromanil)-oxazolidin-2,4-dion, 5 45 -klór-2,3 -dihidro-7-benzofuranil )-oxazolidin -2, 4-dión, 5 43-metil-5 -izoxazolil)-oxazolidin-2,4-dion, 5-í3-tienil)-oxazolidin-2,4-dion, 5 -<4-bróm-3 -tienil)-oxazolidin -2,4-dion, 5 44-etoxi-3 -tieni!)-oxazolidin -2,4 -dión, 5 44-etoxi-2-metil -3-tienll)-oxazolldin -2,4 -dión, 5 44-metoxi-2-metil-3-tienil)-oxazolidin-2,4-dion, 5 43 -metiI-2-tienil)-oxazolidin-2,4-dion, 5-(3-metoxi-2 -tienil)-oxazolidin ,2 ,4 -dión, 5 43 -furill-oxazolidin -2,4-dion, 5 42-furil)-oxazolidin-2,4-dión, 5 43-bróm-2-furil)-oxazolidin-2,4-dion, 5 -( 5 -klór-2-furil)-oxazolidin-2,4-dion, 5 47-benzo[ b Jtienil )-oxazolidin -2,4 -dión, és 545-klór-7-benzo[b]furanil)-oxazolidin-2,4-dion. A találmány szerinti vegyületeket különböző módon állíthatjuk elő, ahogy azt az A reakcióegyenletben összefoglaljuk, ahol R1 jelentése a fentiekben megadott, R2 rövidszénláncű alkilcsoport, például metilcsoport vagy etilcsoport, R4 hidrogénatom vagy rövidszénláncű alkanoilvagy benzoilcsoport. A találmány szerinti vegyületek egyik különösen előnyös szintézise a (3) általános képletű karboximidáton át vezet. Ezt a vegyületet egy nemreakcióképes oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készült reakcióclegyben 2-2,3 ekvivalens mennyiségű tercier amin (például trietil-amin vagy N-metil-morfolin) jelenlétében foszfénnel reagáltatjuk. Ha a karboximidátot savaddíciós sóként (például hidrogén-kloridos sójaként) használjuk, ügy további 1 ekvivalens menynyiségű tercier amint adagolunk. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, azonban előnyösen alacsony hőmérsékleten (például -10 °C és 10 °C között) végezzük a reakciót, különösen kezdetben, és akkor, ha az intermedier (4) általános képletű 4-alkoxi-oxazol-2- -ont izolálni kívánjuk. Ennek az intermediernek az izolálását a reakcióelegy egyszerű bepáriásával végezzük. Magasabb hőmérsékleten végzett további reakcióval (például 20 °C és 150 °C között), vagy vizes reakcióelegyben való feldolgozással a (4) általános képletű vegyületet oxazolidin-2,4-dionná alakítjuk, ha a végtermékben primer vagy szekunder amincsoport jelenléte szükséges, úgy a reakciót egy primer vagy szekunder amincsoporttá szelektíven redukálható (például katalitikus hidrogénezéssel vagy sav és fém jelenlétében) csoportot tartalmazó oxazolidin-2,4-dionnal végezzük. Például egy indol-származék prekurzoraként N-benzil-indol-származékot használhatunk. A (3) általános képletű karboximidátot előnyösen a B reakcióegyenlet szerint, a megfelelő aldehidből állítjuk elő. ügy járunk el, hogy a (11) általános képletű aldehidet a (13) általános képletű ciano-hidrinné alakítjuk, ismert módon (például hidrogén-szulfit-addukcióterméken át, amit kétfázisú, vizes-szerves oldószeres reakcióelegyben cianiddal reagáltatunk). Eljárhatunk olymódon is, hogy az aldehidet a (12) általános képletű trimetil-szilil-ciano-hidrinné alakítjuk át, trimetil-szilil-karbonitrillel, katalitikus mennyiségű Lewis-sav, például cink-jodid jelenlétében. A reakció során általában egy nemreakcióképes oldószert használunk (például metilén-kloridot vagy étert), ha az aldehid folyékony. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, előnyösen azonban például 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és később néhány órán vagy napon át szobahőmérsékleten folytatjuk, ahogy azt a reakció teljessé válása megköveteli. A trime til-szilil-étert adott esetben ciano-hidrinné hidrolizáljuk, előnyösen csökkentett hőmérsékleten, például —10 °C-on, erősen vizes savat és szerves oldószert tartal189 ”01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
