189701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására
1 2 mazó kétfázisú rendszerben. A (13) általános képletű ciano-hidrint, vagy a (12) általános kópletű trimetil-szilil-étert a (3) általános képletű karboximidáttá alakíthatjuk, erős savval katalizált alkoholí/íssel, a reakciót szigorúan vízmentes körülmények között végezve. Előnyösen úgy járunk el, ha a nítrilt egyszerűen alkoholban oldjuk, amit eló'zőleg hidrogén-kloriddal telítettünk; ezután az elegyet addig hagyjuk állni, míg a karboximidát keletkezése teljessé válik. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, bár alacsony hőmérsékleten végezve (például 0 “C és 25 °C hözött) általában jobb a kitermelés. A fenti szintézisekhez szükséges aldehidek könynyen beszerezhető vegyületek, de előállíthatok irodalmi módszerekkel is. Például az N-alkil-pirrol-2-karbaldelüdeket a pirrol-2-karbaldehid alkilezésével kapjuk meg [Weygand, Organic Preparations, Interscience, New York, 1945., 403. oldal], mégpedig olyan reakciókörülmények között, amelyeket a későbbiekben az N-alkii-pirrolok előállítása kapcsán ismertetünk, vagy az N-alkíl-pirrolok Reimer-Tieman formilezésével (lásd Weygand, fentebb); a 3-formil-indolokat hasonlóképpen kapjuk meg indolokból [Doyd és Robson, Biochem., J., 29, 555. oldal (1935), Shabica és munkatársai, J. Ám Chem. Soc., 68, 1156. oldal (1946)], a megfelelő savklorid Rosenmund-hidrogénezésével [például 3-furaldehid, Hayes, J. Am. Chem. Soc., 71, 2581. oldal (1949)], Sommelet reakcióval, halogén-metil-származékokból [például 3-tenaldehid, Campaigne és LaSuer, J. Am. Chem. Soc., 70. 1557. oldal (1948)], formilezéssel [például 2-tenaldehid, 3-metil-2-tenaldehid, 5-metil-2-tenaldehid, Watson és Michaels, I. Am. Shem. Soc., 72,1422.oldal (1950), Organis Syntheses, 31, 108. oldal (1951), 3-bróm-2- -tenaldehid, Elliott és munkatársai, J. Chem. Soc., C, 2551. oldal (1971)], a kiór-metil-csoporttal szubsztituált aldehidek redukálásával [például 5-metil-2- -furaldehid, Spence és Wild, J. Chem. Soc., 338 (1935)], a megfelelő alkohol oxidálásával [például 2-tenaldehid, Emerson és Patrick, J. Org. Chem., 14, 790. oldal (1949)], Grignard-reagensek és orto-hangyasav-észterek reagáltatásával [például 2-tenaldehid, Cagniant, Bull. Soc. Chim., France, 16, 849. oldal (1949)], alfa-ketosavak dekarboxilezésével [például 2-tenaldehid, Burger és Easson, J.Chem. Soc., 2100 (1938)] és halogénezéssel [például 2- -bróm-3-tenaldehid, Elliot és munkatársai, lásd előbb] néhány, a jelen szabadalmi leírás során használt aldehidet geminális-dihalogenidek hidrolízisével, primer-alkoholok oxidálásával, grignard-reagensek orto-hangyasav észterekkel való reagáltatásával is előállíthatunk, továbbá egyéb, az irodalomból ismert módszerekkel. További módszereket ismertetünk a későbbiekben a példákban. Primer vagy szekunder aminocsoportot nem tartalmazó további oxazolidin-2,4-dion-prekurzorok az a-liidroxi-amindok [(5) képletű vegyületek]. Ezeket a vegyületeket az (1) általános képletű oxazolidin-2,4-dionná alakítjuk alkil-klór-formiáttal, bázikus katalizátor jelenlétében, például kálium-karbonátot adva a reakcióelegyhez, vagy erősebb bázikus katalizátor, például nátrium-metoxid vagy kálium-tercier-butoxid jelenlétében, dialkd-karbonáttal reagáltatva. Oldószerként előnyösen alkoholt használunk ez utóbbi reakciónál, 1-3 ekvivalens dialkil-karbonáttal és bázissal. Előnyösen mindkettőből 2-3 ekvivalens mennyiséget használunk. Ha a végtermékben primer vagy szekunder aminocsoport jelenléte szükséges, úgy ezt a csoportot az előzőekben ismertetett megfelelő prekuizor-csoportot tartalmazó oxazolidin-2,4-dionon át juttatjuk be. ' Az a-hidroxi-amidot a C reakcióegyenlet szerint a (13) általános képletű ciano-hidrinből, vagy a (6) általános képletű a-hidroxi-savból vagy -észterből állítjuk elő. A (13) általános képletíí ciano-hidrin hidrolízisét előnyösen úgy végezzük, hogy a vegyületet hangyasavban, fölös mennyiségű tömény hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. A reakciót 0 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten végezzük, az egyes amidok ezen a reakcióelegyben való stabilitásától függően. Adott esetben ilyen reakciókörülmények között izolálhatjuk az (5) általános képletű intermedier hangyasav-észtert. A savvá való túlhidrolizálódást úgy kerülhetjük el, hogy vékonyréteg-kromatográfiásan követjük a reakciót. A (6) általános képletű észter aminolízisét előnyösen úgy végezzük, hogy az észtert forró, tömény ammónium-hidroxidban hevítjük. A megfelelő oxazolidin-2,4-dion közvetlen prekurzoraként használhatjuk a (6) általános képletű aTúdroxi-észtert. Az észtert karbamiddal, vagy bizonyos szubsztituált karbamidokkal, például fenil-karbamiddal vagy l-acetil-3-metil-karbamiddal reagáltatjuk, bázikus katalizátor, például nátrium-etoxid (] ekvivalens mennyiségű) jelenlétében, alkohollal készült 50 °C és 110 °C hőmérsékletű reakcióelegyben. A fenti célra használható észter nemcsak egy egyszerű rövid - szénláncú alkil-észter lehet, használhatunk bármilyen, például fenil-, benzil-észtert stb. Ezenkívül az észter helyett használhatunk egy 1,3-dioxolán-4-ont, egy a-aciloxí-észtert, vagy egy tioésztert [lásd a (VII), (XLII) vagy (XL1I1) általános képletű vegyületeket], a karbamid helyett használhatunk uretánt. A megfelelő oxazolidin-2,4-dionok szintézisekor használható másik prekurzor a (7) általános képletű tio-származék. A (7) általános képletű 2-tio-oxo-származékot oxidativ reakciókörülmények között, például higanyion jelenlétében, vizes bróm vagy klór, metapeijodát, vagy általában fölöslegben lévő vizes hidrogén-peroxid jelenlétében átalakítjuk a megfelelő oxazolidin-2,4-dionná, a reakciót például rövidszénláncú alkohollal készült reakcióelegyben végezzük. A reakció hőmérséklete nem lényeges, 25 °C és 100 °C között végezhető. Abban az esetben, ha R1 aminocsoportot tartalmaz, úgy más módszert alkalmazunk, mivel a nitrogénatom oxidációja révén csökken a kitermelés, és nehézkessé válik a termék izolálása, úgy találtuk azonban, hogy ha a telmék tercier-amino-csoportot tartalmaz (például piridiii- vagy kinolin-csoportot), úgy a petjodát vagy a bróm a célnak megfelel. A (7) általános képletű prekurzor 2-tioxo-vegyületet a megfelelő (11) általános képletű aldehidből állítjuk elő olymódon, hogy 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, 1-1,1 ekvivalens mennyiségű tiocianátot és 1—1,2 ekvivalens mennyiségű cianidot reagáltatunk vele vizes, savas reakcióelegyben Lindbert és Pederson módszere szerint, akik leírták az 5- -(2-tienil)-2-tio-oxazolidin-4-on előállítását [Acta Pharm. Suecica, 5 (1), 15-22. oldal (1968), Chem. Abstr., 69, 52050k]. A találmány szerinti oxazolid n-2,4-dionok előálli-189 701 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 4
