189701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás vércukorszint-csökkentő hatású 5-furil-, 5-tienil-, 5-kromanil-, 2^-dihidrobenzo[b]furanil-, 5-piridil-, 5-kinolil-, 5-{N-helyettesített-Íirrolíl)-, 5-indolil-, 5-tiazolil és 5-izoxazolil-oxazolin -2,4-dion -származékok előállítására, Az inzulin korai felfedezése és ezt követő, széleskörű felhasználása a cukorbetegség kezelésében, továbbá a szulfonil-karbamidok (például a klórpropamid, tolbutamid, acetohexamid és tolazamid) és a biguanidok (például a fenformin) későbbi felfedezése és használata orális cukorbetegség elleni szerként sem oldotta meg a cukorbaj tökéletes kezelését. A cukorbetegek nagy százalékánál a szintetikus hipoglíkémiás szerek nem hatásosak, így inzulint kell adagolnunk, ez pedig naponta többszöri, általában a beteg saját maga által végzett injekciózást tesz szükségessé. A megfelelő inzulindózis meghatározása gyakori cukor-koncentráció-mérést tesz. szükségessé a vizeletben vagy a vérben. Fölösmennyiségű inzulin adagolásakor hipoglikémia áll be, ennek hatására a vércukorszint enyhe abnormalitásától kezdve egészen a kómás állapotig. vagy még a halálra is vezető állapot jöhet létre. Ahol hatásos, szintetikus vércukorszintcsökkentő ve gyületet adagolunk az inzulin helyett, ezt kényelmesebben adagolhatjuk, és kevésbé okoz súlyos hipoglikémiás reakciókat. Sajnos, a klinikailag hozzáférhető vércukorszint-csökkentők használatát gyakran korlátozzák a toxikus tüneteket okozó kísérőjelenségek. Ha egy ilyen gyógyszer egyes esetben használhatatlan, úgy egy másik használható lehet. Ilymódon állandó igény merül fel vércukorszintct csökkentő vegyületek, mégpedig olyanok iránt, amelyek kevésbé toxikusak, vagy amelyeket egy másik vegyület helyett adagolhatunk. A fentiek során ismertetett hipoglíkémiás szereken kívül több más, ilyen típusú aktivitással rendelkező vegyületet közöltek, ahogy azt nemrég Blank összefoglalta (Burger’s Medicinal Chemistry, 4. kiadás, II. rész, John Wley és fiai, N. Y. (1979), 1057-1080. oldal], A találmány szerinti eljárással előállított oxazolidin-2,4-dion ok ismert vegyületcsoportot reprezentálnak [lásd például Clark-Lewis összefoglaló munkáját, Chem. Rév., 58, 63-99. (1958)]. A fenti csoportba tartozó vegyületek közé tartozik az 5-fenil-oxazolidin-2,4-dion, ezt bizonyos béta-laktám-antibiotikumok előállításakor köztes vegyületként használják (Sheehan, 2.721.197. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), másokat antidepreszszánsként (Plotnikoff, 3.699.229. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) és mint antikonvulzánst használnak [Brink és Frocman, J. Neuro. Chem., 19 (7), 1783-1788 (1972)], néhány fenilgyürün szubsztituált 5-fenil-oxazolidin-2,4-dion, például az 5-(4-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont [Kings és Clark-Lewis, J. Chem. Soc., 3077—3079 (1961)], az 5-(4-klór-fenil)-oxazolidin-2,4-dion [Najer és munkatársai, Bull. Soc. Chim. France, 1226-1230 (1961)], az 5-(4-metil-feníl)-oxazolidin-2,4-dion [Reibsomerés munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 61, 3491-3493 (1939)) és az 5-(4-amino-fenil)-oxazolidín-2,4-dion (108.026. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás), továbbá az 5-(2-pirrolil)-oxazolidin-2,4-dion [Ciamacián és Silber, Gazz. Chim. Ital., 16, 357 (1886), Bér. 19, 1708-1714 (1886)] ismert már. Az utóbbi vegyületeket előzőleg nem használták fel, viszonylag gyenge hipoglíkémiás aktivitással rendelkeznek (lásd:!, táblázat). Az oxazoIidin-2,4-dionok és a szubsztituált oxazolidin-2,4-dionok (különösen az 5-metil- és az 5,5-dime til-származékok) az irodalom szerint, savasságuk miatt, sókat képeznek a hipoglíkémiás hatású, bázikus biguanidokkal (Shapiro és Freedman, 2.961377. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Úgy találtuk, hogy sem az oxazolidin-2,4-dion maga, sem pedig az 5,5-dimetiI-oxazolidin-2,4-dion nem rendelkezik a találmány szerinti vegyületek hipoglikémiás aktivitásával. Nemrég közöltek spiro-oxazo!idin-2,4-dion-származékokat, amelyek aldóz-reduktáz-gátlók, ilymódon bizonyos cukorbetegségek komplikációinál használhatók (Schnour, 4.200.642. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). A 4.220.787. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás (feltalálója: Scholz) tárgya eljárás 3-aril-oxazolidin-2,4-dionok előállítására (ahol az arilcsoport 6 12 szénatomos, szubsztituálatlan, vagy egy vagy több halogénatommal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituált csoport). A fenti vegyületek használhatóságát a szerző nem közli. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése valamely (XXI), (XXII) vagy (XXIII) általános képletű csoport, ahol R' jelentése 14 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, X jelentése halogénatom (fiuoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom) (ezeket a csoportokat tartalmazó vegyületek az adott szubsztituensekkel szubsztituált 2- vagy 3-pirrolil- és indolil -származékok), vagy valamely (XXIV) általános képletű csoport, ahol Y jelentése 1 -3 szénatomos alkoxiesoport, Y” jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy valamely (XXV) vagy (XXVI) általános képletű csoport, «hol Z’ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkoxiesoport, Z” jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy valamely (XXVII) általános képletű csoport, ahol W jelentése egy halogénatom, n értéke 1 vagy 2, (ezeket a csoportokat tartalmazó vegyületek a 6- vagy 7-halogén-8-kromanil- vagy az 5- vagy 6-halogén-7- -benzofuranil-származékok), vagy valamely (XXVIII) vagy (XXIX) általános képletű csoport, ahol Q jelentése kénatom, vagy valamely (XXX) általános képletű csoport, ahol Q jelentése oxigénatom, és Y jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, (ezeket a csoportokat tartalmazó vegyületek 3-, 4- és 5-izoxazolil-származékok), vagy valamely (XXXI) vagy' egy 3- vagy 7-helyzetben kapcsolódó (XXXII) általános képletű csoport, ahol Y jelentése kénatom vagy oxigénatom, X jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, metilcsoport, fenilcsoport, benzoilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoport, 189.701 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
