189693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-DL-1-alkil-6-alkoxi-oktahidro-kinolinok előállítására
1 2 MBH« vagy MCNBH3 általános képletü, ahol M jelentése alkálifématom, redukálószerek, mint például nátrium-(tetrahidro-borát) vagy nátrium-(ciano-trihidro-borát), segítségével sztereoszelektíven redukáljuk. A reakcióban tetrahidrofurán vagy 1-3 szénatomszámú alkanol oldószert alkalmazunk. A reakcióelegyhez adagolható kis mennyiségű ásványi sav, mint sósav vagy kénsav, vagy valamilyen 1-3 szénatomszámú telített alifás karbonsav, előnyösen jégecet is. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció terméke az (V) általános képletű racemát, amely az (Va) általános képletű 1 -alkil-6-alkoxi-l ,2,3,4,4aS,5,6,6aS-oktahldro-kinolin, és az (Vb) általános képletü 1 -alkil-6-alkoxi-l ,2 2 ,4,4aR,5,8,8aR-oktahidro-kinolin izomerek keveréke. Ennek a racemátnak vizes savval, előnyösen sósavval való reakciója az (1) általános képletű transz-dl-l-alkil-6-oxo-oktahidro-kinoIint adja termékként. Az (I) általános képletű 6-oxo-vegyületet dimetil-formamid—dimetil-acetáttal reagáltatjuk és (VI) általános képletű transz-dl-l-alldl-7- -{(dimetil-amino)-me tilén ]-dekahi dro-kinolint állítunk elő. A (VI) általános képletű közbenső terméket az alábbi két úton alakíthatjuk tovább. Nátriumglicináttal, majd ecetsavanhidriddel reagáltatva a (VII) általánosképletű transz-dl-2-acetil-5-alkil-4,4a^,6,7,8,8a,-9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolint állítjuk elő. A (VII) általános képletű vegyületet ezután lúgos hidrolízissel a (VIII) általános képletű transz-dl-5- -alkil-4,4a,5,6,7,8 ,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolinná alakítjuk, amely vegyületet a 4.235509. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírták. Másrészt a (VI) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagálta tva a (IXa és IXb) általános képletű transz-dl-5-alkil-4,4a,5,6,7,8,8a5- -oktahidro-1 H(vagy 2H>pirazolo[3,4-g]ldnoÚnná alakítjuk, amelyet a 4.198.415. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírtak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A kiindulási anyagok előállítása 1. Előállítás 1 -Propü-6-metoxi-kinolínium-jodid 400 g 6-metoxi-kinolint oldunk 854,4 g propil-jodidot tartalmazó 2,5 1 acetonitriles oldatban és a kapót» oldatot nitrogén atmoszférában, 18 órán át, visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot acetonban oldjuk és az első csapadékkiválásig étert adunk az oldathoz. Kapargatással kristályosítást idézünk elő. Az így előállított l-propil-6-metoxi-kinoIínium-jodidot leszűrtük, súlya 5472 g, Op.: 111—115 °C. Rf (4:1 kloroform-metanol, szilikagél> 0,58. A »zűrietből még további 1362 g kívánt tennék nyerhető ki. Az -NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek. 2. Előállítás ■ l-Propil-6-metoxl-l 22,4-tetrahidro-ldnólin Az 1. Előállítási eljárásban előállított l-propil-6--metoxi-kinolínium-jodidot hidrogénezzük és 1-propil-6-metoxi-l22,4-tetrahidro-kinolint állítunk elő. Szokásos eljárás során 136 g kvatemer sót oldunk 1917 ml jégecetben, majd 20 g platinaoxidot adunk az oldathoz. A hidrogénezést 70,3 kg/cm2 nyomáson, körülbelül 100 °C-on végezzük. Körülbelül 10 óra múlva, az elegy elnyeli az elméleti hidrogénmennyiséget. Ezután a hidrogénezés reakcióelegyét leszűrjük, a katalizátort eltávolítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot vízben oldjuk és a vízmentes oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. A reakcióban keletkezett l-propil-6-metoxi-12,3,4-te trahi dro-kinolin t tartalmazó éteres fázist vízzel mossuk, majd megszáritjuk. Az étert vákuumban elpárologtatjuk és 92 g 1 -propil-6-metoxi-l 2 2,4- -tetrahidro-kinolint kapunk, termelés 90,6%. A fenti hidrogénezést alacsony nyomáson, mint például 422 kg/cm2 is végrehajthatjuk. A platinaoxld helyett alkalmazhatunk aktív szénre felvitt palládium, alumíniumoxidra felvitt ródium katalizátort is és azonos, vagy jobb eredményt kapunk. Más esetben alkilhalogenid, mint allilbromid is alkalmazható a 6-metoxi-kinolin kvatemerezésére,mivel az N-allil-6-metoxi-kinolínium-bromid nemesfém katalizátor, mint például platinaoxid, jelenlétében végrehajtott hidrogénezése főképp ugyancsak az 1 -propil-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolín termékhez vezet. 3. Hőállítás 1 -Propil-6-metoxi-l 2,3,42,8 -hexahidro-kinolin, 1 -propil-6-metoxi-l 2,3,4,4aR2-hexahidro-kinolin és 1 -propil-6-metoxi-l 2,3,4,4aS,5-kinolin előállítása Három liter ammóniát nátrium fém felett szárítunk körülbelül 1 órán át, majd ebből 800 ml-t egy 3 literes, háromnyakú, gázbevezetőcsővel, kalciumkloridos csővel ellátott visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba desztillálunk. Az ammóniát mágnesesen keverjük és 40 g, a 2. Előállítás szerint kapott, l-propü-6-metoxi-12,3,4-tetrahidro-ldnolint tartalmazó 200 ml száraz desztillált tetrahidrofurán oldatot adunk hozzá. 10 g lítiumot körülbelül 1 cm3-es darabokra vágunk és ezeket egy részletben az ammónia-9tetrahidro-kinolin)-tetrahidrofurán elegyhez adjuk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 15 perc alatt cseppenként körülbelül 160 ml száraz etanolt adunk hozzá. A kapott oldatot éjszakán át külső hűtés nélkül keverjük nitrogén atmoszférában. Ezalatt az ammónia elpárolog. Az elegyhez 400 ml vizet adunk, majd a vizes oldatot 200 ml-es részletekben diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános fázisokat egyesítjük és 250 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott l-propil-6-metoxi-l 2,3,4,5,8-hexahidro-kinolin , 1 -propil-6-metoxi-l 22,4,4aR,5-hexahidro-kinolin és l-propil-6-metoxi-l 22,4,4aS2-hexahidro-kinolin keverékét ledesztilláljuk, fp.: 84—120 °C (0,03 torr, termelés 32,6 g /80,5%/). . 3 189.693 S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 -60
