189693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-DL-1-alkil-6-alkoxi-oktahidro-kinolinok előállítására
.1 A 4.198.415. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírták, hogy oktahidro[3,4-gpdnolinok prolaktin inhibitor hatású vegyületek és a Parkinson kor kezelésében alkalmazhatók. Az ott leírt vegyületek dopamin antagonists (dopaminenergetikus) hatásúak. Az egyik legaktívabb vegyületcsoport a Idnolin nitrogénatomján propilcsoportot tártálmaz. Ezeknek az oktahidro-pirazolo[3,4-g]kinolinoknak előállítási eljárásában az egyik kulcsintermedier a traesz-dl-1 -alídl-6-oxo-dekahidro-kinolin, amelynek egyik sztereoizomeijét (a 4aa, 8 aß vegyületet) a 4.198.415. számú Amerikai Egyesült ADamok-beli szabadalmi leírás 5. oszlopának VII vegyületeként leírták. Ugyanezt az intermediert használják fel a 4235.909. számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban a 4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahi dro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolinok előállítására. Az oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolinok az oktahidro-lH(és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolinokhoz hasonlóan dopamin antagonists hatású vegyületek, gátolják a prolaktin kiválasztást és így a Parkinson kór gyógyításában alkalmazhatók. A fent idézett két szabadalmi leírásban a transz-dl-l-alkil-6-oxo-dekahidro-kinolinok előállítására alkal-_ mázott eljárás öt lépést tartalmaz kereskedelemben kapható kiindulási anyagok felhasználásával. Termelése nem elég magas ahhoz, hogy kereskedelmi termék előállítására alkalmazható legyen. A találmány tárgya javított eljárás transz-dl-l-alkil-6-oxo-dekahidro-kinolinok előállítására, amely könynyebben kivitelezhető és a korábban ismert módszereknél jobb hozammal hajtható végre. A találmány tárgya eljárás a tränsz-dl-l-alkil-6-oxo-dekahidro-kinolinok előállítására alkalmas új, az (V) általános képletü, transz-oktahidro-kin din-származék kulcs-intermedier előállítására, ahd R és R2 jelentésé egymástól függetlenül 1 -3 szénatomszámú alkilcsoport. Az (V) általános képletű vegyület transz-racém keverékét alkotó komponenseket az (Va) és (Vb) általános képlettel adjuk meg, ahol R és R2 jelentése a fent megadott. A találmány szerint úgy járunk el,hogy az fV) általános képletű oktahidro-kinolin vegyületet a (IV) általános képletű hexahidro-kinolin, ahol R és R2 jelentése a fentiekben megadott és a pontozott vonal kettős kötés jelenlétét jelzi, és MBH4 vagy MCNBHj általános képletű, ahol M jelentésé alkálifém, redukáló ágens inert oldószerben való reakciójával állítjuk elő. A redukáló ágensben az alkálifém lehet nátrium, kálium vagy lítium, előnyösen nátrium. Előnyős redukálószer a nátrium-(tetrahidro-borát) vagy nátrium-(ciano-trihidro-borát). A redukáló ágens döntő jellemzője, hogy sztereoszelektív. redukcióra alkalmas. Mindkét komponens számára alkalmas inert oldószerként alkalmazhatunk például tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt, diglimet vagy 1-3 szénatomszámú alkanolt, például metanolt vagy etanolt. A reakció előnyösen szobahőmérsékleten, 20—25 °C között] hőmérsékleten hajtható végre. Kívánt esetben kis mennyiségű ásványi sav, mint például sósav vagy kénsav, vagy 1-3 szénatomszámú telített karbonsav, előnyösen jégecet lehet a reakcióelegyben. ■ A (IV) általános képletű vegyület a (IVa), (IVb) és 2 2 (IVc) általános képletű izomerek keverékét jelenti, ahd R és R2 jelentése a fentiekben megadott. A fenti általános képletekben R és R2 jelentése 1 —3 szénatomszámú alkilcsoport, mint metílcsoport, etilcsoport és propilcsoport lehet. A teljes reakcióvázlatot, ami ismert kiindulási anyagokból a találmány szerinti eljárással előállított közbenső termékeken keresztül állítja elő a gyógyászati szempontból aktív vegyületet, az A) folyamatában mutatjuk be, ahol R és R9 jelentése egymástól függetlenül lehet 1 -3 szénatomszámú alkilcsoport, X jelentése halogénatom vagy pszeudohalogénatom, M jelentése alkálifém és R1 jelentése R jelentésével megegyező vagy allilcsoport. Az A) folyamatábrának megfelelően a (kereskedelemben kapható) 6-alkoxi-kinolint, mint például 6-metoxi-kinolint R*X általános képletű alkilhalogeniddel vagy allil-hálogeniddel vagy pszeudohalogeniddel, előnyösen Rí általános képletű alkiljodiddal, inert oldószerben, mint például acetonitrilben kvatemerezzük. A pszeudohaíogén elnevezés alatt meziloxicsoportot vagy toziloxicsoportot értünk, amelyek kémiailag a halogénekhez hasonlóan viselkednek. À kvatemerezési reakciót alkalmasan az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre. A (II) általános képletű kvatemer só kristályos anyag. A szintézis második lépésében nyomás alatt, nemesfém, mint például platina (amely platinaoxid hordozóra van felvíve), palládium, ródium vagy hasonlók, jelenlétében hidrogénezzük ezt a sót. A hidrogénezést előnyösen savas közegben, mint például jégecetben, magas, 60-100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Akár alacsony, akár magas nyomású reakciókörülményt is alkalmazhatunk. A nyomás alacsony nyomású hidrogénezés esetében 3,5-42 kg/cm2 közötti, magas nyomású hidrogénezés esetében 70,30 kg/cm2 értékű lehet. Például fél mólnyi (II) általános képletű vegyület (Illa) általános képletű l-alkil-6-metoxi-l 2,3,4-tetrahidro-kinolin hidrogénjodid sóvá történő redukálásához 70,35 kg/cm2 nyomás alkalmazása mellett, platinaoxid katalizátor jelenlétében, jégécetben mintegy tíz órás reakcióidő szükséges. A (III) általános képletű szabad bázist a sóból a só vizes oldatának bázissal való reakciójával, majd ezt követően a bázisban nem oldódó tetrahidro-kinolin vízzel nem elegyedő oldószerrel való extrakciójával nyerhetjük ki. Egy második redukciós lépésben a tetrahidro-kinolint Birch redukció körülményei között, folyékony ammóniában oldott alkáli fém, mint nátrium vagy lítium, alkalmazásával redukáljuk. A lanolint általában tetrahidrofiiránban oldva adagoljuk az alkálifém folyékony ammóniában képzett oldatához. Miután a redukciós elegyet a folyékony ammónia hőmérsékletén keverjük kívánt ideig, ahhoz vízmentes etanolt adunk, amíg a kék szín eltűnik. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben az ammónia elpárolog. A kapott tetrahidrofurános oldat a (IV) általános képletű hexahidro-kinolinok, a (IVa) általános képletű l-alkil-6-alkoxi-123,4,4aS^hexahidro-ldnolin,*'a (TVb) általános képletű l-alkil-6-alkoxi-l 2,3,4,4aR^-hexahidro-kinolin, és a (IVc) általános képletű l-alkil-6-alkoxi-122.4,5,8-hexahidro-ldnolin keverékét tartalmazza. A hexahldrokinolin izomerek keverékét ezután az 189.693 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
