189688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és származékai, valamint az ezeket tartalmazó emlékezet-aktivátor készítmények előállítására
1 2 A következő 2. táblázat perorálisan bevitt 5-oxo-2-pJrrolidin-propánsav-észterek emlékezetkiesés-viszszafordító hatását (%) mutatja be. A következő 3. táblázat orálisan bevitt 5-oxo-2- -pirrolidin-propánsav-amidok emlékezetvesztés-vtsszafordító hatását (%) mutatja be. Vegyületek A. példa Az 5-ox-2-pirrolidin-propánsav előállítása 25 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (III) 150 ml ionmentesített vízben szuszpendálunk (részlegesen oldunk) és a szuszpenziót 0,1 ml tömény sósavval kezeljük.A keveréket 86 óránát visszafolyató hűtő alatt (100 °C) forraljuk. 0,5 g aktív szenet adagolunk és a keveréket szűrést elősegítő anyagon szűrjük át. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav kikristályosodik és ekkor szűréssel elkülönítjük. Vákuumban való szárítás után az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav op.-ja 125-127 °C. (Hozam: 92%) B példa Az 5 -oxo-2-pirrolidin -propánsav-ben zilészte r cloállításíi 28 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (III) 76 g benzilalkoholban oldunk és az oldathoz 0,2 ml tömény sósavat adunk. Az oldatot 104 órán 98 °C- on tartjuk. A keveréket lehűtjük és a felesleges benzilalk’oholt 0,1 mm nyomáson 100 °C maximális fürdőhőmérséklet elérése mellett desztilláljuk. A maradék olajat 1 liter vízmentes dietiléterben oldjuk, az oldathoz 1 g aktívszenet adagolunk és a kapott szuszpenziót szűrési segédanyagon szűrjük át. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük. 12% metilén-kloridot tartalmazó ciklohexánból való átkristályosítás 79—80 °C op.-ú 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilésztert eredményez. (Hozam: 61%) C. példa Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-o-klór-benzilészterének előállítása 5 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (III) 31 g o-klór-benzilalkoholban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Az oldatot 71 órán át 100 °C-on tartjuk. A keveréket lehűtjük és 150 ml vízmentes dietiléterben oldjuk. Az oldatot a kristályosítás megindítására lehűtjük és a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük. Toluol/dietléterből való átkristályosítás 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav■o-klór-benzilésztert eredményez, op. 99-100 °C. (Hozam: 63%) D. példa Az 5 -oxo-2 -pirr olidin -propánsa v -m -ki ót -ben zil észterének előállítása 288 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (III) 600 mg m-klór-benzilalkoholban oldunk és az oldatban hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Az oldatot 40 órán át 100 °C-on tartjuk. A keveréket lehűtjük és 50 ml vízmentes dietiléterben oldjuk. A szűrletet a kristályosítás megindítására lehűtjük és a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük. Toluol/petroléter elegyből végzett átkristályosítással 90 91 ’’C op.-ú 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-m-klór-bcn/ilésztert kapunk. (Hozam. 67%ö. E. példa Az 5-oxo-2-pirroIidin-propánsav-p-klór-benzilészterének előállítása 5 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (Ilii 31 g p-klór-benzilalkoholban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Az oldatot 65 órán át 100 °C-on tartjuk. A keveréket lehűtjük és diklór-metánban szilikagélen kromatografáljuk. A kiindulási p-klcr-benzil-alkoholt diklór-metánnal a terméket pedig 2,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó olaj állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot toluol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk, így 63 64 °C op.-ú 5- -oxo-2-pirrolidm-propánsav-p-klór-benzilésztert kapunk (Hozam: 71%). F. példa Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-trifluor-metil-benzilészterének előállítása 5 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (III) 29 g benzilalkoholban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Az oldatot 72 órán át 100 cC-on tartjuk. A keveréket lehűtjük és diklór-metánbau szilikagélen kromatografáljuk. A kiindulási p-trifluor-metil-benzil-alkoholt diklór-metánnal a terméket pedig 1,0% metanolt tartalmazó diklór metánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük és a visszamaradó olaj állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot toluol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk, Így 81 —81 °C op.-ú 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-trifÍuor-metil-benzf észtert kapunk. (Hozam: 65%). G. példa Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-metil-benzilészterének előállítása 5 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont (III) 27 g p-metil-benzilalkoholban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Az oldatot 48 órán át 100 °C-on tartjuk. A keveréket lehűtjük és diklór-metánban szilikagélen kromatografáljuk. A kiindulási p-metil-benzilalkoholt diklór-metánnal, a terméket pedig 1,0% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük és a kapott olaj állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot toluol/dietíléjter elegyből átkristályosítjuk, így 71-72 °C op.-ú 5-oxo-2-pirfolidm-propánsav-p-rnetiJ-henzilésztert kapunk. (Hozam: 66%). J. példa Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-benzilamid előállítása 7.0 g (0,05 mól) dihidro-IH-3,5-(2H,6H)-dioxopirrolizint 50 ml etanolban oldunk és az oldatot 5,4 g (0,5 mól) benzil-antinnal kezeljük. A keveréket 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformmal szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A csökkentett nyomáson való betöményítés után kapott 5-oxo-2-pirroIifin-propánsav-N-benzilamid op.-ja 140 142 °C. (Hozam: 79%). H. példa Az5-oxo-2-pirrolidin-propánsav- H-(N ,N -diizopropil-amino)-etilamid előállítása 7.0 g (0,05 mól) dihidro-1 ll-3,5-(2H.öH)-dioxo-pirrolizint 50 ml etanolban oldunk és az oldatot 7,2 189.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
