189688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és származékai, valamint az ezeket tartalmazó emlékezet-aktivátor készítmények előállítására
1 2 T89.f*88 g (0,05 mól) N-(N ,N’-düzopropil-amino)-etil-amlnnal kezeljük. A keveréket 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk metanolban és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot vízmentes dietiléterben oldjuk, aktívszénnel kezeljük és a szárazjég hőmérsékletre hűtjük le. Az 5- -oxo-2 -pirrolidin-propánsav-N-(N ,N -diizopropil -amino)-etilamid kristályokat szűréssel elkülönítjük és vákuumszekrényben való szárítás után 62-65 °C op.-ű terméket kapunk. (Hozam: 16%) I. példa Az 5-oxo-2-pírroIidin-propánsav-N-(L)alfa-metil-benzilamid előállítása 7.0 g (0,05 mól) dihidro-lH-3,5(2H,6H)-dioxo-pirrolizin és 8,4 g (0,07 mól) L-alfa-metíl-benzilamid keverékét 16 órán át 110 °C-on és 24 órán 160 °C- on tartjuk. A maradékot csökkentett nyomáson melegítjük, hűtés közben 100-107 °C-on olvad. A maradék szilikagélen való kromatografálása és 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal való eluálása. 108-112 °C op.-ú 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(L)-alfa-metil-benzilamidot eredményez. (Hozam: 78%). J. példa Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(4-piridinil)-amid előállítása 1,5 g (0,0108 mól) dihidro-lH-3,5(2H,óH)-dtoxo-pirrolizin és 1,14 g (0012 mól) 4-amino-piridin keverékét 24 órán át 150 bC-on tartjuk. A maradék op.ja 180—184 °C. A maradékot szilikagélen kromalografáljuk, az eluáláshoz 10% metanolt tartalmazó metilén-klorídot használva. Acetonitrilből való átkristályosítás után a kristályos 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(4-piridinil)-amidot kapjuk op.-ja 187-188 °C. K. példa Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(2,6-dimetiI-fenii)-amid előállítása 7.0 g (0,05 mól) díhidro-lH-3,5-(2H,6H)-dioxopirrolizin és 13,3 g (0,11 mól) 2,6-dimetil-anilin keverékét 72 órán át 140 nC-on tartjuk. A maradékot homogenizáljuk és forró diklór-metánnal extraháljuk. A maradékot (1:1) izopropanol.metanol elegyből kristályosítjuk át, így 206-208 °C op.-ú 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(2,6-dimetil-fenil)-aniidot kapunk. (Hozam: 61%) L. példa Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-4-(3-nitro-l-oxid-piridinil)-amid előállítása 7.0 g (0,05 mól) dihidro-lH-3,5-(2H,6H)-dioxo-ÍirroÜzín és 7,3 g (0,75 mól) 4-amino-3-nitro-pirin-l-oxid (előállítását 1.: Chem.Pharm.Bull. Tokyo, 12, 866, 872, 1964, Chem.Abstr. 61, 14661a, 1964) keverékét 18 órán át 160 °C-on tartjuk és a maradékot acetonitrilből átkrístályosítjuk. Kristályos 5-oxo-2-pirrolodin-propánsav N4-(2-nitro-l-oxid-piridinil)-amidot kapunk. M. példa A z 5 -oxo-2 -pi rrolí din -propánsav-N-(3-amino-piridi - nil)-amid előállítása 14,3 g (0,05 mól) 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N■4-(3-nuro-l-oxid-piridinil) amidol 200 ml etanolban oldjunk és az oldatot Raney nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezeljük. A keveréket szűrjük és bepá/oljuk. Ily módon 5-o.w-2-pirrolidin-propánsav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-(3-amino-piridinil)-amidot kapunk. N. példa Az. 5-oxo-2-plrroIidln-propánsav-N-3-(4-íutro-l-oxid-piridinil)-amíd előállítása 7,0 g (0,Ó5 mól) dihidro-lH-3,5-(2H,6H)-dioxo-pirrolizin és 7,3 g (0,05 mól) 3-amino4-nitro-piridin-l-oxid keverékét (elállítását 1.: Roczniki Chem. 777-784, 1964, Chem. Abstr. 61, 10653c, 1964) 18 órán át 160 °C-on tartjuk. A maradékot acetinitrilből átkristályosítjuk, ilymódon kristályos 5oxo-2- -pirrolidin-porpánsav-N-3-(4-nitro-l-oxid-piridiml)amidot kapunk. O. példa Az 5-oxo-2-pírrolidín-propánsav-3-(4-amino-piridiníl)-amid előállítása 14.3 g (0,05 mól) 5-oxo-pirrolidin-2-propánsav-N-3-(4-nitro-l-oxid-piridinil)-amidot 200 ml etanilban oldunk és az oldatot Raney nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezeljük. A keveréket szűrjük és betöményítjük, így 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-3-(4-amino-piridiníl)-amidot kapunk. A találmány a továbbiakban a következő készítmények előállítására irányuló példákkal illusztráljuk: 1,0, 2,5, 25, 50 mg aktív komponenst tartalmazó tabletták, 1,0, 2,5, 25, 50 mg aktív komponenst tartalmazó kapszulák, egy parenterális készítmény, egy végbélkúp, egy szuszpenziós készítmény és egy rege neráló szirup. Gyógyszerkészítmények Komponens 1. példa Mennyiség 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 150 g laktóz 1124 g kukoricakeményítő 39 g hidroxi-propil-cellulóz 30 g magnézium-sztearát 7 g etanol víz 50:50 kv. satis Az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a laktózt és a hidroxi-propil-celíulózt összeverjük és 50:50 etanol: víz eleggyel granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk és újra átszitáljuk. A kapott száraz granulátumot magnézium-sztearáttal és kukoricakeményítővel keverjük össze és a keveréket 225 nrg-os tablettákká sajtoljuk, 11/32 inch méretű standard konkáv bélyegző alkalmazásával kb. 6000 tablettát kapunk, amelyek mindegyike 25,0 mg 5-oxo-2- -pirrolidin-propánsavat tartalmaz. 2. példa Komponens Mennyiség 5-oxo-2-pirröIidin-propánsav 15 g lak t óz 1249 g kukoricakeményítő 39 g bidroxj-propil-cellulóz 30 g magnézium-sztearát 7 g etanokvíz 50:50 kv. satis Az 5-oxo-2-pirrolidin-propámavat, laktózt és a hidroxi-metü-celluíózt összekeverjük és 50:50etanol:víz eleggyel granuláljuk.A nedves granulátumot szitáljuk szárítjuk és újra szitáljuk. A kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel és a keveréket 225 mg-os tablettákká préseljük, 11/32 inch méretű standard konkáv 5
