189675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kvaterner 6,11-dihidro-dibenzo (b,e) tiepin-11-n-alkil-norszkopin éterek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek — a képletben R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -4 szénatomos alkil cső portot és X® halogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkánszulfonsav-csoportot jelent —, valamint az (1) általános képletű vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyülrteket a következőképpen állíthatjuk elő: Egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Y anionosan könnyen lehasítható csoportot (úgynevezett leaving group-ot), így halogénatomot, előnyösen klór- vagy bromatomot vagy szerves szulfonsav savmaradékát, így mezil- vagy tozilcsoportot jelen - egy (III) általános képletű szkopjnnal, illetve N-alkil-norszkopinnal reagáltatunk — a képletben R jelentése az előbb megadott -, és az így kapott (la) általános képletű tercier vegyületet egy (IV) általános képletű kvatemerezőszerrel kezeljük, - a képletben R és X jelentése az előbb megadott. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket (ftalidból kiindulva) a szakirodalomból ismert, hasonló eljárások segítségével állíthatjuk elő. A következő publikációkra utalunk: M Protiva és társa: Experienitia XVIII (7), 326 (1962), M. rotiva és társai: Collection Czechoslow. Chem. Commun. 29, 2176 (1964), V. Seidlova és társai: Monathshefte der Chemie 96, (1965) A szintézist az (A) reakcióvázlat mutatja be. A (III) általános képletű vegyületek részben a szakirodalomból ismertek, részben pedig ismert módszerek segítségével állíthatók elő. A (IV) általános képletű vegyületek is ismertek a szakirodalomból. Az (I), valamint az (la) általános képletű vegyületek a dibenzo-tiepincsoportban egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ezért az előbb leírt szintézisnél a termék két optikailag aktív enantiomer récém elegye. Az új kvaterner sók izolált szerven és aeroszolként állatkísérletben kutyákon hörgőgörcs-old óként különösen alkalmasak, antikilinerg, valamint antihidsztamin hatást mutattak és ezáltal felülmúlták az ismert broncholytica-kat így az Ipratropimbromid nevű, kereskedelmi forgalomban levő készítményt. Különösen azok az (I) általános képletű vegyületek mutatkoztak előnyösnek, amelyeknél R kis szénatomszámú alkil-csoportot így metil-, etil- vagy izopropilcsoportot jelent. Különösen értékes a 6,11-dlhidro■dibenzo[b,e]tiepin-szkopin-éter-meto-metánszulfonát A megfelelő (la) általános képletű tercier köztitermékek szintén jó hatásúak, azonban ezeket a vegyületeket alkalmazva mellékhatások léphetnek fel, így a száj kiszáradása, mydriasis stb. A íratások kimérése a következő előírások szerint történt: a.) Izolált szerven (tengerimalac belén) in vitro végzett spasmolysls A kísérleteket a tengerimalac izolált végbelén Magnus R. módszerével végeztük (Pflügers Arch. 102,123 /1904/). Nyaktöréssel megölt tengerimalac végbelének körülbelül 2 cm hosszú darabját szervfürdőben Locke-Ringer oldattal szuszpendáltuk. A szervfürdő hőmérséklete 35' °C volt. A hosszanti izomzatnak a spasmogen anyagok (acetilkolin ill. hisztamin) által kiváltott összehúzódását kimográfon regisztráltuk. A spasmolyticum-ot illetve az összehasonlító standardot (például atropint, illetve Dlphenhydramin-t) 90 másodperccel e|őbb adtuk a szervfürdőbe mint a spasmogen-t (preventív módszer). Mind az összehasonlító standardot, mind pedig a vizsgálandó spaspmolyticum-ot növekvő koncentrációban úgy adagoltuk, hogy a spasmogen vegyidet hatásában 10-90%-os gátlást tapasztaltunk. A kísérleteket félautomata spasmolysis-készülékkel végeztük (Bundschuh cég, Griesheim). Csak azokat a preparátumokat értékeltük ki, amelyeknél ugyanazon a béldarabon mind az összehasonlító standradra, mind pedig a vizsgálandó spasmolyticum-ra dózis-hatás görbét lehetett felrajzold. b) Bronchospasmolysis kutyákon A vizsgálat célja volt kutyákon a bronchospasmolytikus hatások kimérése különböző alkalmazási formáknáIT A kísérleteket mindkét nembeli, 10-14 kg testsúlyú Beagle kutyákon végeztük. Narkotikumként klóraloze/uretán elegyet használtunk (8 g klórazole és 4C g uretán 100 ml desztillált vízben), 1,5 ml/kg dózisban i.v. injekcióban. Operációs technika Alapfeltétel a H, Konzett és R. Rössler által le-írt (Arch, exper. Path, und Pharmakol. 195, 71 /1940/) kísérleti elrendezésre az abszolút tömítettségü regísztrálórendszer. A kísérleti kutyákat először felfújható manzsettával ellátott légcsőtubussal intubáltuk. A vérnyomást közvetlenül mértük a baloldali nyaki verőérbe (A. carotis) bevezetett Statham-transzducer segítségével. Az i.v. alkalmazás megkönynyítésére a jobboldali V. femorálisba egy meghatározott befogadóképességű katétert kötöttünk be. A mellkasnak a Proc. xinhoídeus térségében való felnyitása előtt a kísérleti állatokat légzőkészülékre (Havárd cég, Modell 607) kötöttük. A lélegeztetés frekvenciája 16-18/perc, a lélegeztetési nyomás pedig 12-16 vízoszlop cm volt. Éppúgy mint Konzett és Rössler eredeti módszerénél, mi is mindkét vagi-t átvágtuk, a bronchospasmus-t acetilkolinnak, illetve hisztaminna 5 percenkénti gyors i.v. injekcióval váltottuk ki. A vérnyomást, a bronchospasmust és a szívverés frekvenciáját Grass-Polygraph-on regisztráltuk. a. ) Az i.v. injekció beadása után Állandó spasmus elérése céljából a vizsgálandó vegyületet, illetve az összehasonlító standardot intravénásán adhatjuk. A hatóanyag beadása minden esetben 1 perccel az acetilkolin- illetve a hisztamlninjekció beadása előtt történt. Kiértékeltük a spasmus százalékos gátlását és a hatás tartalmát (a felezési időt), azaz azt az időt, amely megmutatja, hogy mennyi idő telt el amíg a vegyület hatása a felére csökkent. b. ) Vizes aeroszol beadása után Hogy az előbb leírt kísérleti elrendezésnél aeroszolt tudjunk alkalmazni, a lélegeztető készülék és a kísérleti állat közé lehetőleg a tracheakan ül közelében egy 5 literes Woulfe palackot iktattunk be. Ez 3 állású csapokkal úgy volt felszerelve, hogy a lélegeztetésre a következő lehetőségek voltak: a. ) Lélegeztető készülék - 1. háromállású csap - összekötődarab — 2. háromállású csap — kísérleti állat b. ) Lélegeztető készülék - 1. háromállású csap - Woulfe palack - 2. háromállású csap - kísérleti állat A közvetlen a.) út a kísérlet* alatt lélegeztetésre szolgált, míg a Woulfe palackon keresztül b.) utat ezzel szemben az aeroszol beadásakor használtuk. Az eroszol előállítása és alkalmazása J 89.675 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
