189675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kvaterner 6,11-dihidro-dibenzo (b,e) tiepin-11-n-alkil-norszkopin éterek előállítására
1 2 Az Inhalációs készülék (Drager cég, Lübeck, Modell M 12123) kivezető csövét egy gumidugón át vezettük, ami a Woulfe palack alsó csiszolatába illeszkedett. Ezután a vizsgálandó vegyület vizes oldatát porlasztottuk és az eroszolt a palackba fújtuk. A porlasztás 30 másodpercig tartott 15 ljperc sebességű oxigénárammal. Hogy az alkalmazásnál az aeroszol és a palack levegőjének összekeveredését elkerüljük, a Woulfe palack bemeneti részét egy kondomgumival összekötöttük úgy, hogy a lélegeztető készülék által szállított levegő felfújta a kondomgumit, ami kiszorította a palackból az aeroszolt, amit ezután a kísérleti állatba vezettünk. Az alkalmazás után a háromállású csapokat ismét ygy állítottuk be, hogy a lélegeztetés! út a palackot kikerülte. Minden alkalmazásnál 1,5 perccel az acetilkolin injekció beadása előtt 5 légzéslöketnyi aeroszolt adtunk bé. Kiértékeltük az acetilkolin-spasmus százalékot gátlását, a hatásmaximum fellépését, a felezési időt, valamint az acetilkolin beadásával kiváltott vérnyomáscsökkenésre gyakorolt hatást. Statisztikai kiértékelés A legkisebb négyzetek módszerével a mérési pontokra egy lineáris és egy négyzetes függvényt illesztettünk. Az egyes illesztések hozzájárulását a szignikanciához anciaanalízissei vizsgáltuk. Az ED^g, illetve az EC50 értékek kiszámítását Finney szerint végeztük el, a hozzátartozó megbízhatósági tartományban (P = = 0,95). Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján jól alkalmazhatók a spasmus és a bronchospasmus kezelésére. Szájon át történő alkalmazása esetén a hatóanyag mennyisége egyszeri dózisban 5—350 mg lehet. A megfelelő gyógyszerészeti alkalmazási formák lehetnek például a tabletták, kaszulák, kúpok, oldatok emulziók vagy diszpergálható porok. A megfelelő tablettákat például a hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal például közömbös hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal vagy magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depot-hatás elérését célzó szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal való összekeverésével nyerhetjük. A tabletták több rétegből is állhatnak. A drazsékat előállíthatjuk a tablettákhoz hasonlóan előállított drazsémagoknak a drazsébevonatokban szokásos anyagokkal való bevonásával, például kollidonnal vagy sellakkal, gumi arabicum-mal, talkummal, titán-dió xiddal vagy cukorral. A depot-hatás elérése céljából vagy az összeférhetetlenség elkerülésére a drazsémag több rétegből is állhat. Továbbá a depot-hatás elérése céljából a drazsébevonat is többrétegű lehet, amely drazsébevonatok előállításánál az előbb, a tablettáknál megnevezett segédanyagokat használhatjuk fel. A találmány szerinti hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó oldatokban lehet még édesítőszer így szacharin, ciklamát, glicerin vagy cukor, valamint ízjavító anyag, például aromaanyagok így vanília vagy narancsextraktum. Ezenkívül tartalmazhatnak szuszpenziós segédanyagokat vagy sűrítőanyagokat így nátrium-karboxi-metíl-cellulózt, nedveíitőszereket így zsíralkoholoknak etilén-oxiddal alkotott kondenzációs termékét vagy védőanyagokat így 1 -hidroxi -benzoátot. Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulák előállítására a hatóanyagokat közömbös hordozóanyagokkal így tejcukorral vagy szorbittal elkerverjük és zselatinkapszulába töltjük. A megfelelő kúpokat, például az erre a célra szánt hordozóanyagok így netrális zsírok vagy polietilén-glikol vagy ezek származékainak összekeverésével állíthatjuk elő. A bronchospasmolitikus légúti megbetegedések kezelésére a hatóanyagokat a szokásos módon aeroszolokká dolgozzuk fel és spray-dobozokba töltjük (előnyösen adagolási utasítással). Egyszeri terápiás dózis 5-500 y lehet, előnyösen 50-2S0 y, ami 0,007-1% hatóanyagtartalomnak felel meg. A találmány szerinti hatóanyagokat még más hatóanyagokkal is keverhetjük, például mucolytica-val így Bromhexjn-nel vagy ciszteinnel és így úgynevezett kombinációs preparátum formájában adhatók be. A következő példák magyarázzák a találmányt anélkül azonban hogy a találmányt a példák esetére korlátoznánk. 1. példa a. ) 6,11 -Dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1 -szkopinéter 195,5 g (1,26 mól) szkopint előállítható a következő szerzők szerint vagy hasonló módon: G. Werner és társai Tetrahedron Letters 14, 1283 (1967), R Willstatter és társai Bér. dtsch. chem. Soc. 79, 665 (1957), H. L. Schmidt és társai Uebigs Ann. Chem. 688, 228 (1965) feloldunk 600 mlQ vízmentes diklór-metánban és ebben az oldatba 40 °C-on, három órán belül be csepegtetjük 156,5 g (0,63 mól) 11 -klór-6,11 - -dihidro-dibenzo[b,e]tiepinnek (előállítható M. Protiva és társai, illetve V. Seidlova és társai előbb megadott publikációi szerint) 200 ml vízmentes diklór-metánban készült oldatát. 40 °C-on 3 nap múlva a reakció befejeződik és a kivált kristályokat (szkopin-hidroklorid 110 g) leszivatjuk és diklór-metánnal mossuk. Az egyesített diklór-metános oldatokat ezután vízzel majd 600 ml 1 n sósavval extraháljuk, a diklór-metános fázist vízzel semlegesre mossuk és az egyesített vizes fázisok kémhatását vizes nátrium-karbonát oldattal (66 g nátrium-karbonát 200 ml vízben) alkálikussá tesszük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített alkálikus, diklór-metános fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillációs maradék: 189 g fehér, kristályos anyag, amit aktívszenes kezelés után acetonitrilből átkristályosítunk. 159,8 g (69,4%) fehér, kristályos, címszerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 174-175 °C. A vegyület létezését az elemanalizis és à spektrumok is bizonyítják. b. ) 6.1 l-E>ihidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1-szkopinéter -metobromid 2,00 g (0,0055 mól) 6,ll-dihidro-dibenzo[b,e] tiepin-ll-szkopinétert (amit az a.) pontban leírtak szerint nyertünk) 35 ml vízmentes acetonitrilben feloldjuk, majd ezt az oldatot szobahőmérsékleten 2,6 g (0,0275 mól) metil-bromiddal reagáltatjuk. 24 óra múlva a kvaternerezési reakció befejeződik. A metobromidnak nagyobb méretekben való előállításánál relative hosszabb reakcióidők mutatkoztak és a metil-bromidnak nagyobb feleslege látszott célszerűnek. 189.675 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
