189674. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás az 1-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-tiolnak, valamint új éterezett származékainak az előállítására
1 2 A találmány tárgya tökéletesített eljárás a (III) általános képletű l-(2-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-tiolnak, valamint új éterezett származékainak és utóbbiak alkálifémsóinak az előállítására oly módon, hogy egy, a hidroxilcsoportján éterformában védett (I) általános képletű N-(l -hidroxi-eti))-fitiokarbaminsav-alkilésztert alkálifém- vagy alkáliföldfém-azik jelenlétében közömbös oldószerben melegítünk, majd a (II) általános képletű, megfelelő levédett 2-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-tiol alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójából a tiolt felszabadítjuk, ezt követően az alkohol-védőcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk vagy a (II) általános képletű tiol visszaalakítjuk alkálifémsójává. Az eljárást vázlatosan az (A) reakcióvázlat szemlélteti, a képletekben R adott esetben egy 1—6 szénatomos alkoxiesoporttal vagy három fenilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy tetrahidropiranil-csoport, R1 1—4 szénatomos alkilcsoport és R2 hidrogén-, alkálifém- vagy alkáliföldfématom. Az (III) általános képletű vegyületek ismertek, például az 51-68 588 és 52-33 692 számú nyilvánosságrahozott j^pán szabadalmi bejelentésekből. Amikor azonban átvizsgáltuk ezeknek a szabadalmi bejelentéseknek a példáit, azt állapítottuk meg, hogy a kitermelés körülbelül 20—30%, Több megoldással póbálkoztunk a hozam javítására és azt találtuk, hogy na a (2-hidroxi-eti|)-ditiokarbamát hidroxilcsoportja éter formájában védett, a hozam 90%-ig növelhető. Erre a megállapításra alapova dolgoztuk ki a találmány szerinti eljárást, A korábbi eljárás kiindulási anyaga, az N-(2-hidroxi-etil)-ditiokarbaminsav-alki]észter ismert vegyület. A hidroxilcsoportján éteralakban védett (I) általános képletű vegyületek azonban újak. Ez a megvédés a (2-hidroxi-etil)-vegyületet a reakcióközegben védi az azik bázikusságtól és reaktivitásától. Előnyös fent megnevezett védőcsoportok azok, amelyek enyhe körülmények között eltávolíthatók. A találmány szerinti eljárában előnyösen alkalmazható R éterképző csoport egy 4—6 szénatomos tercier alkilcsoport, valamely 1-(1— 6 szénatomos alkoxi)-(l—6 szénatomos alkil)- vagy a trifenil-metil-csoport, különösen előnyös a terc-butil-, 1-etoxi-etil-, 1- -izobutoxi-etil-, l-metoxi-1-metil-etil-, tetrahidropiran-2-il- vagy tritilcsoport. R2 előnyösen nátriumvagy káliumatom. Az N-(2-hidroxi-etil)-ditiokarbaminsav-alkilészter hidroxilcsoportja a specifikus védőcsoportok bevezetésére ezen a téren szokásos módon megvédhető, például egy olefinhez adva az észtert, vagy azt egy halogeniddel kondenzálva, A tetrazolgyűrű zárását úgy végezzük, hogy a hidroxilcsoportján cterezett (I) általános képletű N-(2-hidroxi-etil)-ditiokarbaminsav-alkilésztert alkálifém- vagy alkáliföldém-azik jelenlétében közömbös oldószerben melegítjük. A reakciót az (A) reakcióvázlat első része szemlélteti, R cs R1 az előzőekben meghatározott, R2 alkálifém- vagy alkáliföldfématom. A közömbös oldószer lehet vizes oldószer, például 1— 4 szénatomos alkatról, 4—6 szénatomos egyenesláncú vagy ciklikus éter, vagy más, iparilag alkalmazható, vízzel elegyedő oldószer vagy ezek elegyei. A reakció 30-150 °C-on, 0,5—10 óra alatt lejátszódik. Az előállított (II) általános képletű 1-(védett 2- hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-(iolok merkaptidsói és a megfelelő tiolok is új vegyületek. A vegyületek szokásos eljárással izolálhatok és tisztíthatók, például bepárlással, megosztással, extrahálással, mosással, adszorpcióval, eluálással, kristályosítással és/vagy szárítással. A merkaptidsóból a szabad tiol-vegyület savval, például foszforsawal szabadítható fel. A szabad tioloól merkaptidsó általában úgy képezhető, hogy a vegyületet ismert módon bázissal reagáltatjuk. A (II) általános képletű köztitermék védőcsoportjának eltávolítását a védőcsoportok eltávolítására ismert, szokásos eljárásokkal végezhetjük, például hidrolízissel, savval például Lewis-savval, ásványi savval, karbonsavval vagy szulfonsavval eliminálva, vagy bizonyos csoportokat hidrogenolizissel, palládium- vagy nikkel-katalizátor jelenlétében. így kapjuk a (III) képletű l-(2-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-tiol az (A) reakcióvázlat második része szerint, ahol a képletekben R és R2 a fenti jelentésűek. A védőcsoport eltávolítását végezhetjük iners ipari oldószerben, előnyösen poláris oldószert használunk protonos savval és nem-poláris oldószert Lewis-sawal végzett védőcsoport-eltávólításához. Ilyen oldószerek például a víz, C, -C*-alkanolok, C3 -C* -egyenes láncú vagy ciklikus éterek, Cj-Cí-alkanonok, Ci-C*-halogén-alkánok vagy Cj -C* -aromás szénhidrogének vagy ezek keverékei. A védőcsoport eltávolítását előnyösen vizes oldószerben végezzük, 0—4 pH-értéken, ásványi savval, karbonsavval vagy szulfonsavval, vagy vízmentes oldószerben Lewis-savval, mindkét esetben -20-+150 °C hőmérsékleten 5 perc-10 óra reakcióidő alatt. 1 mól kiindulási anyagra általában 0,4-10 mólegyenérték azid reagenst használunk. Kívánt esetben a reakciót iners gáz-, például nitrogénatmoszférában végezhetjük. A tetrazolgyűrű képzésére és a védőcsoport eltávolítására fent megadott reakciókörülmények előnyös határétékeket jelentenek, de nem tekinthetők kritikusnak. A találmány szerinti eljárás egy tipikus kiviteli módja szerint egy (I) általános képletű ditiokarbaminsav-alkilésztert, amelynek képetében R tercier butil-, 1-(CI-C4-alkoxi)-Ci-C3-alkil-, tetrahidropiran-2-il- vagy trifenil-metilcsoport és R1 Cj-Cj -alkilcsoport, 1—3 mólegyenérték alkálifém-azid jelenlétében 1-40 súlyrész C, -C6-alkanol vagy C4-C6-dloxacikloalkán és 1—10 súlyrész víz keverékében 35—330 percig 40—150 °C hőmérsékleten melegítünk, így a (II) általános képletű vegyület képződik, mint alkálifém-merkatidsó (R2 = alkálifém). Ezt a terméket a szokásos módon feldolgozva kapjuk (II) általános képletű szabad tiolt, amelynek képletében R2 hidrogénatom. A védőcsoport egy tipikus eltávolítási módja szerint a (II) általános képletű l-(védett-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-tiolt, amelynek képletében R tercier butit-, l-(Ci -C4 -alkoxi)-Ci -C3 -alkil-, tetrahidropiran-2-ilvagy trifenil-metilcsoport és R2 hidrogén- vagy alkálifématom, 0,5—4 pH-értéken tartjuk 0-30 súlyrész súlyrész C,-C6-alkanol, C3-C6-aIkanon vagy C4-C6- -dioxa-cikloalkán és 0—33 súlyrész víz keverékében, 0—40 °C hőmérsékleten 5-330 percig, így kapjuk a (III) képletű szabad tiol-vegyületet. Hasonlóképpen (III) képletű tiol-vegyületet kapunk, ha a fenti kiindulási anyagot (II) feloldjuk 0-20 súlyrész Ct -C6halogénezett-szénhidrogén, 0,5-5 súlyrész trifluor-ecetsav vagy 0,5—5 mólegyenérték alumí189.674 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 2
