189674. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás az 1-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-tiolnak, valamint új éterezett származékainak az előállítására
1 2 nium- vagy titánklorid és 1-5 súlyrész anizol keverékében, az oldatot -10 — »40 °C hőmérsékleten tartjuk 5 perc - 3 óra időtartamig, majd bepárolva, az illő anyagot eltávolítjuk és a reagens és a melléktermékek eltávolítása céljából a terméket mossuk. Az ily módon előállított termék alkalmazható mint elasztifikátor, vagy mint kiindulási anyag hasznos gyógyszerek, például cefalosporinok szintéziséhez vagy mezőgazdasági vegyszerek előállításához. Az (I) általános képletű kiindulási vegyületek és a (II) általános képletű köztitermékek űj vegyületek. A vegyületeket az (A) reakcióvázlat szemlélteti, a képletekben R, R1 és R2 a fenti jelentésűek. Az R csoport terc-butil-, 1-etoxi-etil-, 1-izobutoxi-etil-, l-metoxi-1-metil-etil-, tetrahidropiran-2-il-vagy tritilcsoport. Előnyös R1 csoportok a metil-, etilvagy propilcsoport. Előnyös R2 csoportok az alkálifémek, például lítium-, nátrium- vagy káliumatom. A kiindulási anyag (I) előállítása: A. Nem védett ditiokarbamátok: 30,54 g etanol-amint 370 ml etanol és 30 ml víz keverékében feldőlünk, és az oldathoz 15 °C-onó0,6 g trietil-amint és 45 g széndiszulfidot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 15 °C-on 80 g metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, 350 ml vízzel és hexánnal hígítjuk, összerázzuk és a vizes réteg elválása céljából egy ideig állni hagyjuk. A vizes fázist 1,5 ml foszforsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk kisózási körülmények között. Az extraktumot bepárolva az oldószert eltávolítjuk, így kapjuk az N-(2-hidroxi-etil)-ditiokarbaminsav-metiiésztert (81,7g). NMR spektrum (CDC13) 5: 2,63 (s, 3H), 2,73-3,08 (m, 1H), 3,604,17 (brs, 4H), 7,50-8,17 (m, 1H). B. Védett ditiokarbamátok: 1) 7,5 g N-(2-hídroxi-etil)-ditiokarbaminsav-metil-észter 40 ml piridlnnel készített oldatához 15 g trifenil-metil-kloridot adunk, a reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot hígított sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk. Az extraktumot hígított sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot diklór -metánészter keverékéből kristályosítjuk, így 14,73 g hozammal kapjuk az N-(2-trifenilmetoxi-etil)-ditiokarbaminsav-metilésztert. 2) Zárt üvegcsőbe teszünk 4,3 g N-(2-hidroxi-etil)-ditiokarbaminsav-metilésztert, 30 ml izobutént és 0,1 ml tömény kénsavat, -50 — -60 °C-on 20 ml díklór-metánban oldva. A keveréket lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd 17 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket 0,5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk az N-[2-(terc-butoxi)-etiI]-ditiokarbaminsav-metilésztert. 3) 81,7 g N-(2-hidroxi-etil)-ditiokarbaminsav-metilészter 300 ml diklór-metánnal készített oldatához 54 g díhidropiránt és 1,0 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és a keveréket 1 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, összerázzuk, az így kapott szerves fázist elkülönítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 129 g N-[2-(2-tetrahidropiranil)-oxietil]-ditiokarbamínsav-metilésztert kapunk. 4) 1,513 g N-(2-hidroxi-etil)-ditiokarbaminsav-metilészter és 1,92 ml etoxi-etilén jéghideg, kevert elegyéhez 9,5 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, a homogén oldatot 8 fi trietjl-aminnal keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A hozam 2,4 g N-[2-(l-etoxi-etoxi)-etilJ-ditiokarbaminsav-metilészter. 5) 1,513 g N-(2-hidroxl-etil)-ditiokarbaminsav-metilészter és 2,59 mlizobutoxi-etilén keverékéhez 9,5 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, 8 fi1 trietil-amint adunk hozzá, és az így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A hozam 3,2 g (95%) N-[2-(l-izobutoxí-etoxi)-etiI]-ditiokarbaminsav-metilészter. 6) 1,513 g N-(2-hidroxl-etíl)-ditiokarbamlnsav-metilészter és 1,92 ml 2-metoxi-propén keverékéhez 10 °C-on 9,5 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, mikromennyíségű trietil-amint adunk hozzá és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,78 g 'N-[2-(2-metoxi-izopropoxi)-etilj-ditiokarbaminsav-metilésztert kapunk, A hozam 80%. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. Az alábbi példákban a bepárlást általában csökkentett nyomáson végezzük, amíg az alkalmazott illő oldószert eltávolítottuk, és a szárítást laboratőiumi használatra megfelelő nátrium- vagy magnézium-szulfáttal. Az MMR spektrum J-értékei a kapcsolási állandót Hz-ben, 60 Mc berendezésben adják meg. 1. példa (Tetrazolgyűrű képzése) N-(2-védett-hidroxi-eti])-ditiokarbaminsav-metilészter oldószeres oldatához vízben oldott nátrium-azídot adunk. A reakciókeveréket a táblázatban megadott ideig melegítjük, majd a keveréket bepárolva az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízben feloldjuk, etil-acetáttal mossuk, foszforsavval semlegesítjük (pH » 7) és etil-acetáttal ismét extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk a megfelelő l-[2-(védett-hidroxi)-etil]-lH-tetrazol-S-tiolt. A reakciókörülményeket az 1-1 Táblázat és a termékek fizikai jellemzőit a II-2 Táblázat szemlélteti. 2. példa (A védőcsoport eltávolítása) 1) l-(2-védett-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-tiol oldószeres oldatát az 1-2 Táblázatban megadott savval a megadott pH-értékre megsavanyítjuk, és a keveréket az adott ideig az adott hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-hexán-keverékből kristályosítjuk, így kapjuk az l-(2-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-tiol, amelynek olvadáspontja 135-137 °C. A reakciókörülményeket az 1-2 Táblázat szemlélteti. 3. példa (A védőcsoport eltávolítása) 0,2 g alumínium-klorid 1 ml anizollal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 2 ml diklór-metánban oldott 0,202 g l-[2-(terc-butoxi)-etil|-lH-tetrazol-5-tiolt és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. Ezután a reakciókeveréket 10 ml 3 n sósav és 20 ml etil-acetát keverékébe öntjük, össze-189.674 5 . 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
