189667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szén és/vagy hidrogén-izotóppaljelzett 9-hidrozi-biszpiridinek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, szén- és/vagy hidrogén-izotóppal jelzett 9-hidroxi-biszpidinek előállítására. Az (1) általános képletű 9-hidroxi-biszpidinvegyületek — a képletben Rl hidrogénatomot vagy rövidszénláncű alkilcsoportot jelent is R2 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - gyógyhatású vegyületek szintézisének értékes közbenső termékei. Ezeket a vegyületekct a szakirodalomból ismert módszer szerint (Chem. Rév. 81, 149—174 /1981/) úgy állítják elő, hogy piperidont vagy N-(rövidszénláncú alkil)-piperidont paraformaldehiddel és N-(rövidszéftláncú alkil)- aminnal reagáltatnak a Mannich-reakciók körülményei között, majd a kapott biszpidin-9-on-s7ármazékot katalitikusán hidrogénezik. Ez az eljárás jelzett (azaz radioaktív szén- és/vagy hidrogénatomot tartalmazó) 9-hidroxi-biszpidinek előállítására nem alkalmas. A gyógyszerkészítmények metabolizmusának vizsgálatához nélkülözhetetlenek a radioaktív izotópokkal jelzett vegyületek. Radioaktív izotópokkal jelzett 9-hidroxi-biszpidinek előállítására a szakirodalomban még rém közöltek eljárást. r Kísérleteink során felismertük, hogy ha a 9-hidroxi-biszpidinek szintézisében paraform aldehid helyett 14C-izotóppal jelzett formaldehidet használunk fel-izotóppal jelzett nátrium-bórhidriddel redukáljuk, egyszerűen előállíthatunk a 2-es és 4-es helyzetben 14C-izotóppal és/vagy a 9-es helyzetben 2H- vagy 3H-izotóppal jelzett 9-hidroxi-biszpidin-származékokat. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű, jelzett 9-hidroxi-biszpidinek előállítására — a képletben Rí hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R2 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és a csillaggal jelölt 2-es és 4-es helyzetű szénatom és/vagy a 9-es helyzetű hidrogénatom radioaktív — oly módon, hogy a) a (II) általános képletű piperidon-vegyületeket — a képletben Rí jelentése a fenti — a Mannich-reakció körülményei között, azaz savas közegben, adott esetben melegítés közben 14C-izotóppal jelzett formaldehiddel és (III) általános képletű aminnal' — a képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, és a kapott (IVa) általános képletű, a 2-es és 4-es helyzetben jelzett biszpidin-9-on-származékot — a képletben R, és R2 jelentése a fenti — adott esetben 2H- vagy 3 H-izotoppal jelzett nátrium-bórhidriddcl redukáljuk, vagy b) a (IV) általános képletű biszpidin-9-on-származékokat — a képletben R] és R2 jelentése a fenti, és a 2-es és 4-es helyzetű szénatom adott esetben radioaktív lehet — ÍH- vagy 3H-izotóppal jelzett nátrium-bórhidriddel redukáljuk. A találmány szempontjából alapvetően fontos intézkedés, hogy a redukcióhoz nátrium-bórhidridet használunk fel, ugyanis csak így tudjuk biztosítani a megfelelően kíméletes, a jelzett vegyületet nem károsító körülményeket. A nátrium-bórhidrid felhasználásának további előnye az, hogy ilyen körülmények között a gyógyászatilag hatásos 9a-hidroxi-izomer nagyobb arányban képződik, mint ha a redukciót az ismert katalitikus hidrogénezéssel végeznénk. A reagensként felhasznált, 14C-izotóppaI jelzett formaldehidet ismert módon állítjuk elő. A jelzett formaldehid előállításának két lehetséges módszerét az (A) és (B) reakcióvázlaton mutatjuk be. A 2H- vagy 3H-izotóppal jelzett nátrium-bórhidrid kereskedelmi forgalomba kapható reagens. A találmány szerinti a) eljárásváltozat — triciummal jelzett nátrium-bórhidrid felhasználásával — a (D) reakció vázlaton szemléltetjük. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket savaddiciós sóik formájában különíthetjük el: A termékek ugyanis só formájában könnyebben tisztíthatok. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban a 4C-izotóppal jelzett formaldehid előállítását is közöljük. 1. példa 3-Etil-7-metil-3,7-diazabiciklo(3.3.1)nonán-9-01-2,4- -14C2 előállítása 0,112 g 14C-izotóppaI jelzett kálium-cianidot 1 ml 0,5 n vizes kálium-hidroxid-oldatban oldunk, és az oldatot zárt bombacsőben 2 órán át 170°C-on tartjuk. A reakcióelegyet híg vizes kénsav-oldattal megsavanyítjuk, és vákuumrendszerhez csatlakoztatjuk. A reakcióelegyet cseppfolyós levegővel megfagyasztjuk, majd a nyomást 1 Hgmm-re csökkentjük, és a cseppfolyós levegővel töltött edényt a reakcióelegyet tartalmazó lombikról áthelyezzük a szedőlombikra. A vizes formaldehid-oldat körülbelül 60 perc alatt desztillál át a szedőlombikba. Ezt a műveletsort a továbbiakban átfagyasztásnak nevezzük. A maradékhoz 2 ml vizet adunk, és az átfagyasztást megismételjük. A kapott maradékot vízben oldjuk, az oldatot vizes nátrium-hidrox-oldattal, pH = 7-re semlegesítjük, majd az oldószert lepároljuk. A párlási maradékhoz N-metil-anilin-hidrokloridot adunk, és az elegyet 3 órán át 150 C-on tartjuk. A képződött N-metil-forrnanilidet tetrahidrofuránnal extraháljuk, és az extraktumhoz jeges hűtés közben 38 mg lítium-alumínium-hidrid 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on keverjük, majd az elegy be 0,5 ml 1 n vizes savoldatot és 125 pl 36 %-os vizes formaldehid-oldatot adagolunk. Az elegyet szűrjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban cseppfolyós levegővel átfagyasztjuk. 14C-izotóppal jelzett formaldehid vizes oldatát kapjuk. 77 mg 70 %-os etil-amin 1,3 ml metanollal készített oldatához 68 pl ecetsavat adunk, az oldatot forrásig melegítjük, majd az oldatot hozzáadjuk a fentiek szerint kapott vizes formaldehid-oldathoz. 0,565 g N-metil-pipiridont 1,75 ml metanolban oldunk, és az oldalhoz keverés és jeges hűtés közben 0,285 ml jégecetet adunk. Az így kapott oldatból 0,5 ml-t hozzáadunk az előzőek szerint előállított reakcióelegyhez, és a kapott elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékhoz 0,4 ml vízben oldott 0,2 g kálium-hidroxidot adunk, és a vizes elegyet kétszer 5 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfát 189,667 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
