189667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szén és/vagy hidrogén-izotóppaljelzett 9-hidrozi-biszpiridinek előállítására
1 2 189.667 fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot 2 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 0,19 g nátrium-bórhidridct adunk, és az elegyet 1 órán át melegítjük. Ezután az elegyet bepároljuk, és a maradékot kétszer 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, az oldószert lepároljuk, majd a maradékot 2 ml izopropanolban oldjuk, és az oldatba hidrogén-klorid gázt vezetünk. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, és a kivált kristályos anyagot leszűrjük. A kapott kristályos anyag főtömegében a cím szerinti vegyület dihidrokloridjának 9a-izomeijéből áll, míg az anyalúg főtömegében 9/3-izomert tartalmaz. Az izomereket a következőképpen tisztítjuk: A kristályos anyagot háromszor 2 ml izopropanollal felforraljuk, majd szűrjük. 0,0852 g 3-etil-7-metil-3,7-diazabiciklo(3.3.1)nonán-9a-01-2,4-. -,4C2-dihidrokloridot kapunk: op.: 248-252°C. A termék fajlagos radioaktivitása: 0,37 MBq/mg. Az izopropanolos oldatokat egyesítjük, bepároljuk, a kapott olajos anyagot 0,5 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kevés (körülbelül 0,1 ml) izopropanolban melegítés közben feloldjuk, és az oldathoz 2 ml etil-acetátot adunk. Kristályos anyag formájában 3-etil-7-inetil-3,7-diazabiciklo-(3.3.1 )nonán-9(3-01 -2,4-14 C2 -dihidrokloridot kapunk, op.: 138—142°C. A kapott termék izomer súlya 0,1005 g, fajlagos radioaktivitása: 0,37 MBq/mg. 0,05 g, a fentiek szerint kapott 3-etil-7-metil-3,7- -diazabiciklo(3.3.1 )nonán-9/l-01 -2,4-14 C2 -dihidrokloridot vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk. Olajos anyag formájában 0,043 g 3-etil-7-metil-3,7- -diazabiciklo(3.3.1 )nonan-9ß-01 -2,4-14 C2 -t kapunk. Infravörös spektrum jellemző sávjai (folyadékfilm): 2860-2960 (CH2), 3500-3700 (széles, -OH) cm'*. 2. példa 3-Etil-7-metil-3,7-diazabiciklo(3.3.1)nonán-9-01- -2,4-’ 4C2-dihidroklorid előállítása 10 15 20 25 30 35 0,9860 g 14C-izotóppal jelzett bárium-karbonátból tömény kénsawal felszabadítjuk a 14C-izotoppal jelzett szén dioxidot, és a szén-dioxídot cseppfolyós levegővel ráfagyasztjuk 0,19 g lítium-alumínium-hidrid és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyére. A reakcióelegyet 30 percig jeges hűtés közben keverjük, majd az elegyhez 0,5 ml 1 n vizes sósavoldatot és 125 pl 36 %-os vizes form- 45 aldehid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szűrjük, és a tetrahidrofuránt vákuumban cseppfolyós levegővel átfagyasztjuk. A továbbiakban az 1. példában közöltek szerint járunk el. A következő termékeket kaniuk: 50 0,1050 g 3-etil-7-metil-3,7-diazabiciklo(3.3.1)nonán-9a-01-2,4-'4C2-dihidroklorid, op.: 248—251 C, fajlagos radioaktivitás: 0,33 MBq/mg, és 0,11 g 3-etil-7-metil-3,7-diazabiciklo(3.3.1)nonán-9/3- 2,4-'4C2-dihidroklorid, olajos anyag, fajlagos radioalrtivitás: 0,33 MBq/mg. 55 3. példa 3-Etil-7-metil-3,7-dia:?abicikIo(3.3.1)nonán-9-01-9- -3 H-dihidroklorid előállítása 0,0076 g NaBH3T-1 jeges hűtés közben 10 pl 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és az oldathoz 300pl metanolban oldott o,1400 g 3-etil-7-metil-3,7-diazabiciklo(3.3. l)nonán-9-ont adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 1 órán át 80"C-on melegítjük. Ezt követően az elegyhez további 0,0068 g NaBH4-et adunk, és a melegítést még 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot kétszer 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A reakció termékéhez 100 mg, előzetesen készített és tisztított radioinaktiv 3-etil-7-metil-3,7-diazabiciklo(3.3.1)nonán-9a-olt adunk, és az etil-acetátos oldatot bepároljuk. A maradékot 2 ml izopropanollal elegyítjük, és az oldatba hidrogénklorid gázt vezetünk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és az izopropanolos kezelést megismételjük. 0,5025 g 3-etil-7-metil-3,7-diazabiciklo(3.3.1)nonán-9a-01-9- H-dihidrokloridot kapunk, op.:248—252°C, fajlagos radioaktivitás: 3,64 MBq/mg. Az izopropanolos anyalúgokat egyesítjük, és az anyalúgokhoz lOOmg, előzetesen készített radioanaktív 3-etil-7-metil-3,7-diazabiciklo(3.3.1)nonán-9/3- olt adunk. Ezután az elegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 0,4819 g 90-izomert kapunk, fajlagos radioaktivitás: 3,64 MBq/mg. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (I) általános képletű,jelzett 9-hidroxi-biszpidinek és savaddiciós sóik előállítására — a képletben Rí hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R2 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és a csillaggal jelölt 2-es és 4-es helyzetű szénatom és/ /vagy a 9-es helyzetű hidrogénatom radioaktív—, azzal jellemezve,hogy a) a (II) általános képletű piperidon-vegyületeket — a képletben Rt jelentése a tárgyi kör szerinti — savas közegben, adott esetben melegítés közben, 14C-izotóppal jelzett formaldehiddel és (III) általános képletű aminnal - a képletben R2 jelentése a tárgyi kör szerinti — re agáltatjuk, és a kapott, a 2-es és 4-es helyzetben jelzett, (IVa) általános képletű biszpidin-9-on-származékot — a képletben Rj és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti— adott esetben 2H- vagy 3H-izotóppal jelzett, nátrium-bórhidriddel redukáljuk, vagy b) a (IV) általános képletű biszpidin-9-on-származékokat — a képletben Rí és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, és a 2-es és 4-es helyzetű szénatom adott esetben radioaktív lehet — 2H- vagy 3H-izotóppal jelzett nátrium-bórhidriddel redukáljuk, és a kapott terméket bázis vagy savaddiciós só formájában elkülönítjük. 2 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 3
