189666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiopirano-pirimidin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új tiopirano-primidin-származékok cs gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, melyek kiváló hipoglükémiás (vércukorszincsökkentő), vérlemezke-aggragációt gátló, antilűsztainin és antiallergiás hatással rendelkeznek és így cukorbetegség, allergia és hasonlók okozfa zavarok megelőzésére és kezelésére használhatók. _ Különböző vizsgálatokat véteztek már tienopirimidinszármazékok farmakológiai hatására vonatkozóan (például 3,272,811, 3,318,881 és 3,318, 883 számú Amerikai Egyesült Államokbeli és 1,048,986 számú brit szabadalmi leírás). Széles körű farmakológiai vizsgálatokat azonban tiopirano-pirimidin-származékokon még nem végeztek. Uj tiopirano-pirimidin-származékok szintézisét és használhatóságát kutatva azt találtuk, hogy az (I) általános képletü tiopirano-pirimidin-vegyületek és gyógyszerészetileg el foga dira tó savaddiciós sóik kitűnő hipoglükémiás, vérlemezke-összetapadást gátló, anthisztamin és antiallergiás hatékonysággal rendelkeznek. A találmány szerint (I) általános képletű tiopirano-pirimidin-vegyületeket — ahol R1 amino-, me ti!-amino-, hidroxii-etil-amino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino- vagy N-szubszti_tuált piperazinocsoportot, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, piperazino-, N-szubsztituált piperazino-, pirrolidino-, piperidino-, vagy morfolinocsoportot jelent — és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóit állítjuk elő. Az N-szubsztitutált piperazinocsoportok közé tartoznak az alkilrészükben 1-4 szénatomot tartalmazó N-alkil-piperazino-csoportok, N-benzil-piperazino-csoportok, N-formil-piperazino-csoportok, N-/halogén-benzil/-piperazino-cso portok, ahol a halogénatom klór- vagy brómatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói közé szervetlen és szerves savakkal képezett sók tartoznak. E sókra előnyös példa a hidroklorid, szulfát, hidrobromid metánszulfonát, maleát, fumarát, tartarát és hasonlók. Megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű vegyületek mono- vagy dibázikusak és így savaddiciós sóik is egyes vagy kettős sók lehetnek. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a következő eljárások segítségével állíthatók elő. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R^ aminocsoportot (-NH ) jelent, úgy állíthatók elő, hogy a (II) képletü Tíj kiindulási anyagot, a 2-amino-4-klór-7,8-dihidro-6H-tiopirano(2,3-d)pirimidint az R1 szubsztituens aminocsoportját meghatározó, moláris feleslegű (például 2-10 mól) aminnal (R H) reagáltatjuk, például ammóniával, metil-aminnal, etanol-aminnal, pirrolidinnal, morfolinnal, piperazinnal vagy N-szubsztituált piperazinnal, közömbös szerves oldószpr, mint diklór-metán, kloroform, metanol, etanol, tetrahidrofurán és hasonlók jelenlétében vagy oldószer nélkül, mintegy 0-100°C hőmérsékleten, körülbelül 30 perc és 10 óra közötti időtartamig. Az így kapott termék előnyösen jól ismert kémiai eljárásokkal, például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan tisztítható és így tiszta 0) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az (1) általános képletű vegyületek, melyek-O n 1 ben R aminocsoportot (-NEr) és R1 N-szubsztituált piperazinocsoportot jelent, úgy is előállíthatók, hogy a megfelelő piperazino (R1) vegyületet, a 2-amino4-piperazino-7,8-dihidro-6H-tiopirano-(3,2-d)pirimidint (melyet a fentebb leírtak szerint állítunk elő) alkil-halogeniddel, mint metil-kloriddal, etil-bromiddal, propil-kloriddal, és hasonlóval (alkilezés), benzil-halogenlddel, mint benzil-kloriddal (benzilezés) vagy halogén-benzil-halogeniddel, mint klór-ben zil-kloriddal, bróm-benzil-kloriddal, fluor-benzil-kloriddal és hasonlóval (halogénbenzilezés) reagáltatjuk, bázis, mint káliumkarbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és hasonló jelenlétében, oldószerben, mint N,N-dimetil-formamidban dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban és hasonlókban. A (II) általános képletü új kiindulási vegyületek úgy állíthatók elő, hogy az 1 képletű 3-oxo-tetrahidrotiopirán-2-karboxilátot guani din-karbonáttal reagáltatjuk bázis, mint nátrium-hidroxidkálium-hidroxid, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid és hasonlók jelenlétében, oldószerben, mint metanolban, etanolban, izopropanolban és hasonlókban és így új vegyületet, 2-amino-4-hidroxi-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint kapunk, melyet foszforil-(tri)kloriddal reagáltatunk melegítés köz-, ben, tercier amin, mint N,N-dimetil-anilin, dietil-anilin jelenlétében. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben az R^ szubsztituens aminocsoporttól eltérő jelentőségű,úgy állítjuk elő, hogy (III) képletű 2,4-diklór^7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)-pirimidint az R szubsztituensnek megfelelő, moláris feleslegű (például 2-6 mól) aminnal (RXH) reagáltatunk, például ammóniával, metil-aminnal, etanol-aminnal, morfolinnal, piperazinnal vagy N-szubsztituált piperazinnal, oldószer, mint diklór-metán, kloroform, benzol, metanol, etanol, tetrahidrofurán, víz és hasonlók jelenlétében vagy oldószer nélkül, mintegy 0—100°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 30 perc és 10 óra közötti időtartamig, ezután a kapott reakciókeveréket szokásos kémiai eljárással, mint átkristályosítással, vagy oszló pkroma tográfiásan tisztítva (IV) általános képletű új vegyületet, 2-klór4-szubsztituált-7,8- -dihidro-6H-tioplrano(3,2-d)pirimidint kapunk, majd a IV általános képletü vegyületet az Rz szubsztituensnek megfelelő aminnal (R, H), például metil-aminnal, dimetil-aminnal, piperazinnal, N-szubsztituált piperazinnal, pirrolidinnal, piperidinnel vagy morfolinnal reagáltatjuk, a (III) képletű vegyület és az amin reagáltatására fentebb megadott reakciókörülmények között. A terméket szokványos kémiai eljárással, mint átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan tisztítjuk tiszta I általános képletű termék előállítása céljából. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R1 piperazincsoportot jelent, úgy is előállíthatok, hogy a (HO képletű vegyületet N-formil-piperazinnal reagáltatjuk és így 2-klór4-/N-formil-piperazino/-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint kapunk, majd az utóbbit az Rz szubsztituensnek megfelelő aminnal reagáltatva 2-szubsztltuált 4 -/N -for mil -pipe ra zino/ -7,8 -dihidro-6H -tio pirano-(3,2-d)pirimidint állítunk elő, és a kapott vegyületet ásványi savval, mint sósavval, kénsavval és 189 666 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
