189666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiopirano-pirimidin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 2 hasonlóval deformilezzük. Egy további eljárás szerint azokat az (I) általános képletü vegyületeket, melyekben R^ N-szubsztituált piperazinocsoportot jelent, a megfelelő piperazinovegyületből a fentebb leírtak szerint ugyanúgy állítjuk elő, mint azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol R N-szubsztituált piperazinocsoportot és R2-NH2 csoportot jelent, azzal alkilezéssel, benzileffissel, halogénbenzilezéssel és hasonlóval. A (111) képletű kiindulási anyag, a 2,4-diklór-tiopirano-pirimidin új vegyület, amely az 1. reakcióvázlat szerint állítható elő. Az 1. reakcióvázlat szerint etil-3-oxo-tetrahidro-tiopirdn-2-karboxilátot S-metil-izobitiokarbamiddal reagáltatunk bázikus katalizátor, mint kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrid, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid és hasonlók jelenlétében oldószerben, mint metanolban, etanolban, izopropanolbari, N,N-dimetil-formamidban és így (V) képletü 2-metiltio-tiopirano-pirimidint kapunk, az (V) képletű vegyületet ezután savas közegben, előnyösen ecetsav/víz elegy ben melegítve (V) képletű 2,4-dihidroxi-tiopirano-pirimidin-vegyületet állítunk elő, majd a kapott (V) képletü 2,4-dihidroxivegyüIetet foszforil-/trí/kloriddal reagálta tjük tercier amin, mint N-N-dimetil-anilin, N,N-dietil-anilin és hasonlók jelenlétében vagy nélkülük, és így a (III) képletű kiindulási anyaghoz jutunk. Az így előállított 0) általános képletű vegyület szabad bázis és szokványos eljárással könnyen átalakítható egyes vagy kettős savaddiciós sóvá, például a bázist valamely megfelelő, nem mérgező savval reagáltatva oldószerben, mint vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban, diklór-metánban, kloroformban és hasonlóban. A találmány szerinti vegyületek emlősöknek - beleértve az embert - orálisan vagy parenterálisan, például intravénásán alkalmazhatók, gyógy szerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, sikosítóanyagokkal és hasonlókkal elkeverve, különféle dózisformákban, például tabletták, szemcsék, porok, kapszulák, injciálható készítmények és hasonlók alakjában A fenti készítmények előállítására alkalmas hordozó-, kötő sikosítóanyagok és hasonlók közé tartozik a keményítő, dextrin, szacharóz, laktóz, kovasav, karboxí-metil-cellulóz, cellulóz, zselatin, polivinil-pirrolidon, glicerin, agar, ka lei um-karbon át, nátrium-karbonát, paraffin, cet il-alkohol, sztearinsav-észter, kaolin, bentonit, talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, polietilénglikol, víz, etanol, izopropanol, proüpénglikol és hasonlók. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik dózisszintje általában mintegy 0,1-20 mg/testsúly-kg/nap orális alkalmazásnál, és 0,01— 3 mg/ testsúly-kg/nap intravénás alkalmazásnál, egyedi vagy osztott dózisokban, de a dózisszint természetesen megfelelően csökkenthető vagy emelhető függően a kezelendő beteg állapotának súlyosságától, korától és más különböző tényezőktől. A találmányt részletesebben ismertetik a következő példák, anélkül, hogy a találmány hatókörét korlátoznák. 1, példa 11 g 2 -amino 4-kl ór-7,8-dihldro-6H-tiopirano-(3,2-d)pirimidint 150 ml benzolban oldunk és melegítés közben 30 g vízmentes piperazint adunk hozzá. 3 órai melegítés után a keveréket csökkentett nyomás alatt bepároljuk és vizet adunk hozzá. A keveréket kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepárolva kristályokat kapunk. A kristályokat metanolban a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk át és aktív szénnel való kezelés után a hidrokloridot Ismét szabad bázissá alakítjuk át. A szabad bázist kloroform/dietil-éter elegyből átkristályosítva 11 -g 2- -amino-4-jxperazino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2- -d)pirimidint kapunk színtelen tűk alakjában: olvadáspont 176—178°C. NMR (CDCU) delta: 1,80 (1H, széles s), 1,96— 2,40 (2H, ni), 2,60-3,15 (8II, m), 3,22-3,53 (4H, m), 4,99 (2H, széles s). Az így kapott szabad bázis egy részét etanolban maleáttá alakítjuk át és metanol/víz/izopropanol elegyből átkristályosítva 2-amino4-piperazino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidin-dimaleátot kapunk, melynek olvadáspontja 185-187°C. Dihidroklorid: nretanol/izopropanolból átkristályosítva színtelen tűk. Olvadáspont 231—234°C. A 2-arnino4-klór-7,8-dihidro-6H-tíopirano-{3,2- -d)pirimidin kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: szobahőmérsékleten, keverés közben 56,4 g etil-3-oxo-tetrahidro-tiopirán-2-karboxilátot adunk 300 ml etanolban. Ezután a keverékhez quanidin-karbonátot adunk, majd éjszakán át keverjük, utána a keverékhez vizet adunk és a keveréket ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel, majd kevés izopropanollal mossuk, majd levegőn szárítjuk. 45 g 2-amino-4-hidroxi-7,8-dihidro-6H-tioplrano(3,2-d)pirimidint kapunk 300°C felett olvadó színtelen tűk alakjában. NMR (CDCI3) delta: 1,70-2,25 (2H, m), 2,30- 2,66 (2H, m), 2,69-3,03 (2H, m), 6,10-6,83 (2H, m). A fenti termék 14 g-ját 65 ml foszforil-/tri|-kloriddal és 10 ml N,N-dimetil-anilinnal 135°C hőmérsékletű fürdőn 1 óráig melegítünk és lehűtés után a reakcióelegyet jégre öntve elbontjuk. A keverék pH-ját vizes ammóniaoldattal körülbelül 4-re állítjuk be, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel és kevés dietil-éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kapott 14 g barna kristály egy részét kloroformból átkristályosítva 2-amino- 4-klór-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint kapunk 196-198°C olvadáspontú színtelen prizmák alakjában. NMR (CDCU: delta: 1,95-2,50 (2H, m), 2,60- 3,30 (4H, m) 5,32 (2H, széles s). 2. példa Az 1. példában leírt módon 2-amino4-/N-metil-piperazino[-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint állítunk elő és diklór-metán/dletil-éter elegyből át kristályosítjuk. A színtelen prizmák olvadáspontja 156—159t>C. NMR (CDCI3) delta: 1,90 -3,05 (10H, m), 2,33 (3H, s), 3,20-3,70 (4H, m), 5,10 (2H, széles 189 666 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
