189660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,3a, 4,5,6,1H-hexahidro- indolo[3,2,1,-de]naftiridin enantiomerjeinek szétválasztására, és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

189.660

A találmány a 2,3,3a,4,5,6,lH-hexahidro-indolo[3,2,1-de]l ,5-naftridin enantiomeijeinek, valamint ezek savakkal képzett gyógyászatban elfogadható addidós sóinak és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

A 2 494 693 számú francia szabadalmi leírás többek között az (I) képletű 2,3,3a,4,5,6,lH-hexahidro- 4ndolo[3,2,1-de] 1,5-naftridin racemátját ismerteti.

E vegyidet szerkezetében a 3a-helyzetű szénatom aszimmetrikusan helyettesített, aminek következtében két optikai antipód van jelen.

Az enantiomerek mindegyike elkülöníthető valamely királis sav, előnyösen a 2,3-bisz(4-metil-benzoil-oxi)-borostyánkősav egyik optikailag aktív antipódja addidós sójának közbenső előállításával.

A sóvá alakítás szobahőmérséklet és az oldószer forrási hőmérséklete közötti hőfokon, az (I) képletű enantiomerek elegyéből, például a szabad bázis megfelelő oldószerben, így alkoholban, előnyösen etanolban oldott racemátból kiindulva történik.

Az így kapott két diasztereomer sót azután frakdonált kristályosítással különítjük el egymástól. Elkülönítés után a sók a királis savtól leválasztha tók, majd bármelyik, fiziológiai szempontból elfogad ható savval addidós sóvá visszalakíthatók.

Az (I) képletű enantiomert úgy is előállíthatjuk, hogy az egyik enantiomer feldúsított elegyéből indulunk ki, melyet a diasztereomer sók elegyének anyalúgja szolgáltatja. Az ilyen dúsított elegy szétválasztására használt királis sav ekkor annak antipódja, amely savval a fenti elegyet kaptuk.

Az (I) képletű optikai izomerek tisztasága például gázfázisú (CFV) vagy folyadékfázisú (CLHP) kromatográfiával, a Halpern, B. által aminosavak kapcsán leírt módszer (Handbook of Derivatives for Chromatography, p. 457476., Blau, K. és King, G.S. szerkesztésében , Heyden kiadó) szerint ellenőrizhető. f

A módszer abból áll, hogy az (I) képletű izomert a II képletű (-)-mentil-klór-formiáttal kondenzáljuk, amelyet a fenti közleményben ismertetett eljárással állítunk elő úgy, hogy a megfelelő mentil-karbamátot kapjuk. Ez utóbbit gáz vagy folyadékfázisú kromatográfiával vizsgálva, egyetlen csúcsot ad, amennyiben az (I) képletű anantiomereknek csupán egyike van jelen, és kettőt, ha a szétválasztás nem tökéletes.

A következő példák az (I) képletű vegyület izomerjeinek szétválasztását, és tisztaságuk ellenőrzését mutatják be.

1. példa

(♦)-2,3,3a,4,5,6,1 H-hcxahidro-ondolo[3,2,1 -de] 1,5- -naftridin és metánszulfonátsója

a) A diasztereomer sók képzése (+)-2,3-bisz(4-metil-benzoil-oxi)-borostyánkősawal Mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és olajfürdővel ellátott 2 literes Erlenmeyer-lombikba olajos konzisztenciájú 34,41 g racém 2,3,3a,4,5,6,1 H-hexahidro-indolo[3,2,l-de]l ,5-naftridin-bázist teszünk, amelyet a 8 024 717 számú szabadalmi bejelentés 1. példája szerint állítunk elő, és 250 ml vízmentes etanolban oldunk. Szobahőmérsékleten, állandó keverés közben a lombik tartalmához lassan 250 ml vízmentes etanolban oldott 32,78 g (+)-2,3-bisz(4-metil-bezoiU)xi)-borostyánkősavat adunk. A hozzáadás befejezése előtt kristályképződés indul meg. Ezután lassan a visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük az elegyet, majd 200 ml etanolt adunk hozzá, hogy a kris10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

tályok tökéletesen feldoldódjanak. Ezt követően szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan kristályokat, a születet ismét felmelegítjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Néhány órás pihentetés után a képződött kristályokat frittüvegre kiszűijük, és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 43,56 g fehér kristályt kapunk.

b) Átkristályosítás

A fentiek szerint előállított kristályokat 95%-os etanolból többször átkristályosítjuk. Minden egyes átkristályosítás alkalmával mintegy 0,25 g kristályt minta céljából kiveszünk, és a forgatóképesség meghatározása céljából hígított ammónium-hidroxid-oldat és kloroform elegyével a bázist felszabadítjuk. Négyszeri átkristályosítás után a bázis forgatóképessége körülbelül [<*]~ p = *63,29° (c = 1, metanol).

A só forgafoképcssége, melyből a bázist felszabadítottuk, [«]p = +84,51' (c = 1, metanol).

c) metánszulfonát

Mágneseskeverővelellátott, 250 rnl-es Erlenmeyer-lombikba a b) szerint előállított só 5,78 g-ját, 100 ml 10%-os ammónium-hidroxid-oldat és 100 ml etil-acetát elegyét helyezzük. Néhány perces keverés után a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 100 ml etil-ecetáttal újra kezeljük, ezután egyesítjük az így kapott szerves fázist, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, rotációs be párjóban töményítjük, végül vákuumban szárítjuk. Ily módon

2,96 g mennyiségű bázist kapunk fehér kristályok és olaj elegyének formájában.

Ezt követően 250 ml-es mágneses keverővei felszerelt lombikban 60 ml etil-éterben oldjuk az előbbiekben kapott bázist, és ekvivalens mennyiségű — 1,34 g — 15 ml vízmentes etanolban oldott metánszulfonsavat hozzáadunk. Rövidesen gyors kristályosodás indul meg. Az elegyet még félórán át szobahőmérsékleten keverjük, azután a kristályokat frittüvegen kiszűrjük és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 60 ml meleg, vízmentes etanolban történő átkristályosítás után egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, másnap a képződött kristályokat kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 3,03 g, 222-224 °C-on olvadó metánszulfonát kristályokat kapunk.

A forgatóképesség, = +21,58° (c = 2, metanol).

Az elemanalizis, valamint az NMR- és IR-vizsgálatok igazolják a vegyület szerkezetét.

d) A vegytisztaság ellenőrzése

Mágneses keverővei és kalcium-kloridos feltéttel ellátott 100 ml-es lombikba 10 ml etil-acetát és 66,7 mg (ekvivalens mennyiségű) trietil-amin elegyében oldott 140 mg (+)-2,3,3a,4,5,6,lH- hiexahidroindolo [3,2-1 -de] .1,5-naftridiri-t és a lombik tartalmát jeges vízfürdőben lehűtjük. Ezután ekvivalens mennyiségű, toluolban oldott (-)-rrentil-klór-formiátot (1 ml-hez

6,6 10 4 mól/ml) adunk hozzá, és 15 percen át keverjük 0 °C-on, majd 20 percen át szobahőmérsékleten. Ezt követően szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan részt, a szerves fázist vízzel, majd 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 1, azután ismét vízzel mossuk, utána pedig vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, rotációs bepárlóban, majd vákuumban betöményítjiik. Ily módon 251 mg sárgás olajat kapunk, melyből etil-acetáttal 0,1 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk. Ennek az oldatnak a gázfázisú kromatogramja egyetlen csúcsot mutat.

2