189652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-imidazo [4,5-c]-piridin-származékok előállítására
1 2 mm kitérését okozza. Ezután az oldathoz annyi hatóanyag oldatot adunk normál sóoldalban, hogy a hatóanyag végkoncentrációja benne 10 "s vagy 10"4 mól legyen. A kontrakció növekedését az alap értékhez képest történő kitérési mm-ekben adjuk meg a táblázatban. Minden kísérletben a maximális kontrakciót mérjük. A teszt eredményeit az 1. Táblázatban foglaltuk össze és a kontroll százalékában fejeztük ki (a kontroll 100%).-Az értékek 2—8 izomnál mért értékek átlagai. I. Táblázat Imidazo[4,5-c]piridinek macska papilla izmok kontrakciójára kifejtett hatása _______ Vegyület példa száma Papilla izom kontrakció * készsége* aktív hatóanyag koncentráció 10"5 IQ4 1. 112 157 2. 116 181 3. 117 146 4. 117 139 5. 105 163 6. 108 152 7. 107 192 8. 158 172 9. 113 205 10. 109 150 11. 102 90 12., 102 105 13. 104 157 14. 112 164 15. 104 204 16. 114 213 17. 95 175 18. 115 163 19. 114 288 20. 147 146 21. 127 215 22. 117 221 23. 141 142 24. 87 94 25. 95 130 26. 106 188 27. 245 200 28. 108 130 29. 134 335 30. 100 140 31. 110 194 32. 115 179 33. 88 184 35. 105 81 36. 100 . 147 37. 109 116 38. 103 109 39. 118 140 40. 108 129 44. 118 129 45. 122 125 46. 133 225 47. 105 157 48. 107 176 49. 107 175 50. 176 221 52. 122 185 53. 107 96 5Íl________________________161_______________252_______ *Az adatok a jelzett aktív hatóanyag koncentráció melletti kitérés válaszok a kontroll százalékában kifejezve (a kontroll 100%). Érzéstelenített kutyákkal végzett kísérletek Bármely nemű, 7—14 kg-os korcs kutyákat használtunk. Az érzéstelenített nátrium pentobarbitállal (30 mg/kg) végeztük, illetve kívánt esetben annak további dózisaival tartottuk fenn. Egy pozitív nyomású pumpát használtunk a kutyák endotracheális csövön keresztüli levegőztetésére (18 löket/perc, 20 ml/kg, löket"1), és melegítő alátétellel tartottuk a testhőmérsékletüket 37-38 C-on. Combcsonti artériás vérnyomást mértünk heparin oldattal (16 egység/ml) töltött polietilén katéteren keresztül, ezt Statham nyomásátalakítóhoz kötöttük. Egy tenziómérő ivet varrtunk a jobb szívkamrához, ami a kardíatíkus kontrakcióképességet mérte. A mérőn mért tenziót 50 g-ra állítottuk be és a kijelző vezérlését (Beckman dinográf) úgy állítottuk be, hogy ez az 50 g 10 mm toli-kitérést okozzon, a kardlatikus kontrakciós feszültséget, mint toll-kitérés mm-t vagy g feszültséget határoztuk meg. 30-45 perc egyensúly beállítási periódus után az aktív hatóanyagot intravénásán (2-5 ml) normál sóoldatban adagoltuk. Kontroll kísérletben 50 ml 5% dextrán oldatot adagoltunk gyors intravénás injekció formájában és az aortát összenyomtuk. Azt tapasztaltuk, hogy a kontrakcióképesség mérések függetlenek voltak a terhelés előtti és utáni változásoktól. A szívverés sebességét egy szívműködés sebességmérővel mértük, amit az artériás vérnyomás pulzusjel kapcsolt be és pollgráfon rögzítettünk. A különböző dózisszintek esetében a maximális kontrakcióképességre kifejtett hatást mértük és azt a dózisigényt, ami az 50%-os (ED50) kontrakcióképesség növekedéshez szükséges Interpolálással számítottuk id. A II. Táblázatban a vizsgált anyagok ED50 értékeit adjuk meg. n. Táblázat Imidazo[4,5-c]piridinek hatása a szívkamra kontrakcióképességre érzéstelenített kutyák esetén Vegyület példa száma ED, o (mg/kg)* 2. 1.0 4. 7.5 7.** 2.5 8. 0,27 9. 4.0 13. 2.5 15. 1.7 23. 0.21 24. 1.4 26. 2.2 27. 0.03 29. 1.3 39. 1.1 43. 2.2 45. 1.0 47. 0.67 50. 0.02 52. 5.2 54. 1.0 56. 0.38 *Az az intravénás dózis, ami 50%-qs kontrakció 189 652 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
