189652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-imidazo [4,5-c]-piridin-származékok előállítására
1 2 származékok a megfelelő (I) vagy (la) általános képletű szulfid vagy szulfoxid származékok oxidációjával állíthatók elő. Amennyiben a megfelelő szulfídból szulfont állítunk elő, a megfelelő szulfoxid a reakció közbenső terméke. Ebben az esetben sem meghatározó jelentőségű az alkalmazott oxidálószer minősége. Alkalmazható oxidálószerek, hidrogénperoxid, az m-klór-perbenzosav, a káliumpermanganát, a nátriumdikromát és srt-butil-hlpoklorit. Különféle szerves oldószerek alkalmazhatók, mint például metanol vagy ecetsav. Amennyiben a megfelelő szulfidból szulfont állítunk elő legalább két ekvivalens oxidálószert kell alkalmaznunk egy ekvivalens szulfodra vonatkoztatva. A találmány szerinti eljárással előállított, gyógyszerészetileg, elfogadható aavaddiciós sók készülhetnek szervetlen savakkal, mint sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, foszforossav és hasonlók, nem toxikus szerves savakkal, mint alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-szubsztituált alifás karbonsavak, hidroxi-szubsztituált alifás karbonsavak, hidroxi-szubsztituált alifás dikarbonsavak, aromás karbonsavak, alifás és aromás szulfonsavak, stb. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók a szulfátok, piroszulfátok, hidrogénszulfátok, szulfitok, hidrogénszulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogénfoszfátok, dihidrogénfoszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluoridok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, mandelátok, butin-1,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klórbenzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxí-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, klórbenzol-szulfonátok, xilolszulfonátok, fenilacetátok, fenilpropionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, /3-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, laktátok, (3-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok és hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös savaddiciós sók szervetlen savakkal, legelőnyösebben sósavval készülnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adagolása több módon, orálisan, végbélen keresztül, bőrön keresztül, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, vagy orron keresztül történhet, általában gyógyszerészeti készítmény formájában, azonban speciális jellemzőjük, hogy orális adagolás esetén hatásos értágító vagy hörgőtágító anyagoknak bizonyultak. A gyógyszerészeti készítményeket a gyógyszerészeti irodalomban jól ismert eljárások segítségével állítjuk elő és azok legalább egy aktív vegyületet tartalmaznak. A találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) vagy (la) általános képletű vegyületeket vagy azok savaddiciós sóit tartalmazza aktív hatóanyagként és emellett gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaz. A találmány szerinti hatóanyagot általában elkeverjük, hígítjuk vagy belefoglaljuk a hordozóanyagba, ami például kapszula lehet. Amennyiben a hordozóanyag hígítóként szolgál, tz lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, ami hordozóként, kötőanyagként vagy közegként funkcionál. A gyógyszerkészítmény formája lehet tabletta, labdacs, por, rombuszgyógyszer, zacskó, ostya, elixir, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (mint szilárd anyag vagy folyékony hordozóban), kenőcs, ami 10 súly% aktív hatóanyagot is tartalmazhat, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, steril injekció oldat és steril csomagolt por forma. Az alkalmas hordozóanyagok néhány példáját az alábbiakban soroljuk fel: laktóz, dextróz, szukróz, szorbitol, mannitol, keményítők, akácia-gumi, kálciumfoszfát, alginái, tra gakant, zselatin, kálciumsziltkát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz szirup, metil-cellulóz, hidroxi-benzoesav, metil- és propuészterei, talkum, magnéziumsztearát, és ásványi olaj. A készítmények továbbá tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesítőanyagokat, emulzifikáló anyagokat, szuszpenziós szereket, védőanyagokat, édesítőanyagokat vagy ízesítőanyagokat. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények, mint az irodalomban is ismert, készíthetők úgy, hogy a betegnek történő adagolás után az aktív anyag hatását gyorsan, késéssel vagy hosszú ideig fejtse ki. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó előnyös készítmények az aktív hatóanyagot 5-500 még általánosabban 25—300 mg mennyiségben tartalmazzák az -egységdózisú formában. Az egységdózisú forma elnevezés fizikailag elkülönülő egységeket jelöl, amelyek egyenként adagolhatok a kezelt embernek vagy állatoknak és valamennyi előre meghatározott mennyiségű aktív anyagot, ami a kívánt terápiás hatáshoz elegendő, és emelett kívánt gyógyszerészeti hordozóanyagokat tartalmaz. Az aktív hatóanyag széles dózisiiatáron belül hatásos. Például a szokásos napi dózis 0,5-300 mg/kg közötti érték. Felnőtt emberek esetében 1-50 mg/kg dózis alkalmazható előnyösen, akár egyetlen, akár osztott dózisban. Azonban az adott konkrét esetben az alkalmazott hatóanyag dózisát az orvos szabja meg, figyelembe véve a körülményeket, a betegség súlyosságát, az alkalmazott hatóanyag minőségét, az alkalmazás formáját, a beteg korát, súlyát, és gyógyszer-érzékenységét, és így az alkalmazott dózis nem korlátozható a találmány szerinti eljárásban leírt dózishatárokra. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk: 1. példa 2-(3-fluor-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin és hidrokloridja 1,09 g (10 mmól) 3,4-diamino-piridin, 1,40 g (10 mmól) 3-fluor-benzoesav és 40 g polifoszforsav keverékét 200°C-ra melegítjük keverés közben és 3,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután lassan vízre öntjük, majd 50%-os vizes nátriumhidroxid oldattal semlegesítjük és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk. Izopropanol/víz oldószerelegyből történő átkristályosítással 1,72 g (81% termelés) 2-(3-fluor-ferűl)-imidazo[4,5-c]-piridln bázist kapunk, op.:kb.290~291°C. Elemanalízis a Cj jH8HN3 képlet alapján: számított: C 67,60, H 3,78, N 19,71 F 8,91 mért: C 67,44, H 3,97, N 19,$1, F 8,63. 189 652 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
