189637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az angiotenzin átalakító enzim működését gátló prolin-származékok előállítására
1 2 rafálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. A különböző plrrolil-származékokat a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon klór -acetil-pírról és fosztorán reakciójával állítjuk elő. A klór-acetil-pirrol közbenső termékeket a következőképpen állítjuk elő: 16.2 g N-metíl-pirrol és 21,1 g klór-acetonitril 100 ml dietil-éterrel kepezett oldatát OöC-on hidrogén-klorid gázzal telítjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk és szűrjük. A szilárd terméket 100 ml víz és 100 ml dietil-éter között megosztjuk és az éteres réteget szárítás után szárazra pároljuk. A terméket petroléterből (fp.: 60-80 °C) kristályosítjuk. A kapott 2-/klór-acetil/-l-metil pírról 46-~47°C-on olvad. Kitermelés: 18 g. Hasonlóképpen 2-/klór-acetil/-pirrolt (op.: 116— 119°C1 és 2-/k1ór-acetil/-l ,5-dimetil-pfrrolt (op.: 59- 62°C) állítunk elő. 11.3 g klór-acetil-kloridot 9.5 g 2,5-dirnetil - pirrol, 7,9 g piridin és 200 ml toluol oldatához csepegtetünk keverés közben nitrogén-atmoszférában, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk és 200 ml jegesvízbe öntjük. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot négyszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot acetouitrilből kristályosítjuk. A kapott 3-/klór-acetil/-2,5-dimetil pírról 149—150°C-on olvad. Kitermelés: 3,1 g. 10. példa A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként N -tercier butoxikarbonil-L-lizil-L-prolin-tercier butil-észtert és tercier-butil-4-/l-metil-pirrol-2-il/-4- •oxo-but-transz-2-enoátot alkalmazunk. Olaj alakjában egymásután az alábbi vegyületeket kapjuk: N1 -(3-/1 -metil pirrol-2-il/-3-oxo-l -tercier-butoxlkarbonil-propil)-N -tercier butoxikarbonil-L4izíl-L-prolin -tercier butil-észter, a vegyületet kovasavgél 60- on történő kromatografálással és dietil-éteres eluálással tisztítjuk, N1 -(1 -karboxi-3-/! -metil-pirrol-2-il/-3-oxo-propil)-L-lizil-L-prolin di-trifluoracetát, a vegyületet dietiléteres kezeléssel és szűréssel tisztítjuk, ez a vegyüld szilárd anyag. Diasztereoizomer keverék. Op.: 116°C. 11 11. példa 3 g etil-6,6-etiléndioxo-2-oxo-6-/2-tienil/-hexanotátot és 2,5 g L-alanil-L-proIin-tercier butil-észtert 15 g frissen aktivált 4 Angtsrőmös molekulaszita és 35 ml etanol szuszpenziójához adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 1,25 ml ecetsavat, majd egy óra alatt részletekben 0,625 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá Az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd szűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szililagél-oszlopon történő „flash” kromatografálással és 50 : 1 térfogatarányú diklórmetán-metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában N-(l-etoxikarbonil-5,5- -etiléndioxi-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-tercler butil-észtert kapunk. Kitermelés: 2,1 g. A kiindulási anyagként felhasznált etil-hexanoát-származékot a következőképpen állítjhk elő: 6,4 g náttium-cianid és 25 ml dimetil-szulfuxid oldatát 10ü°Con melegítjük, majd 29,1 g 2-/3- -klór propil/-2-/2-tienil/-l 5-dioxolánt (ismert vegyüld, 2-/4 klór-butiril/ tiofén, etán-diol és p-toluol-szulfonsav toluolos oldatban történő reagáltatásával állítjuk elő) adunk hozzá és az elegyet 100öC-on melegítjük, majd lehűtjük és 300 ml vízbe öntjük. Az elegyet háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk és az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 5.6 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió, amelyről az olajat petroléteres (fp.: 60~80°C) mosással eltávolítottuk) és 80 ml tetrahidiofurán szuszpenzíójához keverés közben lassan 9,85 ml metil-metil-tio-metil szulfoxidot adunk, majd az. elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 21 g az előző bekezdés szerint előállított 2-/3-ciano propil/-2-/2-tienil/-l ,3-dioxolán és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 60°C-on 16 órán át keverjük, majd lehűtjük. Az elegyhez 4 ml vizet csepegtetünk, majd 500 ml diklór-metannal hígítjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A mara dékot közepesnyomású folyadékkromatográfiával (szilikagél-oszlopon) és 50 : 1 térfogatarányú diklór-metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott termék az l-(4,4-etiléndioxi4-/2-tienil/-butil)-2-/metil-szulfinil/-2-metil-tio-etén-a min. Kitermelés: 16,5 g. 3.6 g réz(II)klorid dihidrátot és 6,7 g réz(ll)-oxidöt keverés közben 14,5 g, az előző bekezdés szerint előállított amin és 150 ml diklór-metán oldatához adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután további 1,8 g réz-(Il)klorid-dihídrátot és 3,3 g réz(II)oxidot adunk hozzá, az elegyet további 24 órán át keverjük, szűrjük, majd a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő ,.flash” kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. A kapott termék az S-metil-6,6-etiléndloxi-2-oxo-6-/2-tienil/-tio-hexanoát. Kitermelés: 9,7 g. 7 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 3,6 g réz-(H)-klorid-dihidrátot egymásután keverés közben 6,2 g, az előző bekezdés szerint előállított tio-hexanoát és 300 ml etanol oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vákuumban szárazrapároljuk. A maradékhoz 300 ml dildór-metánt adunk, szűrősegédanyagon átszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő „flash” kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 4,5 g eitl-6,6-etiléndioxld-2-oxo-6- -/2-tienil/-hexanoátot kapunk. 12. példa 0,7 g, a 11. példa szerint előállított N-(l-etoxikarbo nil-5,5-et il én dioxi -5 -/2 -tienil/-pen til)-L-alani I - -L-prolin-tercier butil-észter és 10 ml etanol, hidrogén-kloríddal előzetesen telített oldatát szobahőmérsékleten 4 napon át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml vizes n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és 20 ml dildór metánnal extraháljuk. Az extrak-189 637 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
