189637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az angiotenzin átalakító enzim működését gátló prolin-származékok előállítására
1 2 tumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő ,flash” kromatografálásnak és 3 : 2 térfogatarányú diklórmetán-etuacetát elegygvel végzett eluálásnak vetjük alá. Egymásután a N-( 1 -etoxikarbonil-5 -oxo-5 -/2-tienll/-pentil)-L-alanil -L-nrolin -etil -észter kevésbé poláros A-izomerjét, majd polárosabb B-izomerjét kapjuk. Az elkülönített izomerek szerkezetét proton mágneses rezonancia és tömeg spektroszkópia segítségével igazoljuk. A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze: Proton mágneses rezonancia spektrum (hexa-deutero-dimetil-szulfoxidban, 100°C-on) (XXII) képlet Eltolódás (5) Csúcs H atoSpecifikus H típusa mok száma atomok 7,80-7,98 m 2H 1,3 7,20 d. vagy d. m 1H 2 3,90-4,40 6H 7 (vagy 8), 13, 14,16 3,30-3,70 m 3H 8 (vagy 7), 10 2,95 m 2H 4 1,50-2,10 m 8H .5,6,11,12 1,05-1,35 m Tömegspektrum Tömegszám 453 434 . 9H Ion (M + H)+ M - HoO 9,15,17 407 379 282 M - OC0HM - COOC^H(XXIII) képér Az A-izomer proton mágneses rezonancia és tömegspektrumának adatai azonosak a B-izomer megfelelő .értékeivel. A B-izomer hidrokloridja 130- 132uC-on olvacj. [ö]q 3 -52,8° (c = 0,5 etanol) 13. példa 2,5 ml vizes n nátrium-hidroxid-oldatot 1,2 g a 11. példa szerint előállított N-(l-etoxikarbonil-5,5-etiléndioxi-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-tercier-butil-észter és 7,5 ml etanol oldatához adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, az oldatot diklór-metánnal mossuk, majd vizes 2 n sósavval pH = 5-re savanyítjuk és szűrjük. Szilárd anyag alakjában N-(l-karboxi-5,5-etiléndioxi-5-/2- -tieníl/-pentil)-L-alani]-L-prolin-tercier butil-észtert (A-izomer) kapunk. A vizes szilrletet ötször 10 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített iszürleteket vízmentes magnéziunnszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakjában 0,6 g Nfl-karboxi-5,5-etidioxi-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észtert (B-izomer) kapunk. 14. példa 0.53 g, a 13. példa szerint előállított N-(l-karbox i 5,5 -etiléndioxi -5 -/2 -tienil/-pen til)-L-alanil -L-prolin-tercier butil-észter és 2,5 ml 98%-os t ri fluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljul és a toluolt többször hozzáadva a trifluor-ecetsav nyomait vákuumban eltávolítjuk. Az N-(l-karboxl-5 -oxo-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin trifluor-acetát sóját (A-izomer) kapjuk. A megfelelő B-izomert a fenti eljárással analóg módon, az etiléndioxi-terder butil-észterből (B- izomer) állítjuk elő. 15. példa Diazometán dietil-éteres oldatát fölös mennyiségben 0,1 g, a 20. példa szerint előállított N-(l-karboxi-5 -oxo-5 -/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-tri - fluoracetát-só (A-izomer) és 50 ml diklór-metán oldatához adunk. Az észterezési reakció befejeződését az jelzi, hogy a reakcióelegy sárga színe tartósan megmarad. A diazometán fölöslegét ecetsav hozzáadásával megbontjuk. Ezután telített dietiléteres sósavat adunk hozzá és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott termék az N-(l-metoxikarbonil-5-oxo-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-metilészter-hidroklorid (A-izomer). A megfelelő dimetilésztert (B-izomer) a fenti eljárással analóg módon a megfelelő díkarbonsav trifluor-acetát-sóból (B-izomer) állítjuk elő. Vékonyrétegkromatográfia A-izomer R|-= 0,3 n-butanol/ecetsav/víz (66 :12.26) 0,2 etil-acetát/metilén-klorid (75 :25) B-izomer Rí = 0,25 n-butanol/ecetsav/víz (66 :12 : 26) 0,16 etil-acetát/metilén-klorid (75 : 25) Tömegspektrum (mindkét izomer) Tömegszám Ion 425 (M+HT 406 M-H20 393 M-OCH3 16. példa All. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő 6,6-etilén-dioxi-vegyület helyett etil-6,6-/2,2-dimetil-trimetilén-l ,3-dioxi/-2-oxo-6-/2-tienil/-hexanoátot alkalmazunk. A kapott termék az N-(5,5-/2,2-dimetil-trimetilén-l ,3-dioxi/-l -etoxikarbonil-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észter. A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként az előző bekezdés szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. Az N-(l-karboxi-5,5-/22-dimetil -trimetilén-1,3-dioxi/-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észter szilárd A-izometjét és olajos B-izomerjét kapjuk. A 14. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a fentiek szerint előállított szilárd A-izomert alkalmazzuk. Az N-(l-karboxi-5-oxo-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-trifluor-acetát sót (A-izomer) kapjuk, amely a 14. példa szerint előállított vegyülettel azonos. A kiindulási anyagként felhasznált 6,6-/2,2-189 637 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
