189637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az angiotenzin átalakító enzim működését gátló prolin-származékok előállítására

1

189 637

2

R* 1

1 ■ '“ff“1

R1'

R17

Megjegyzés

2-furil

t-butil

t-butil

2-furii

lii drogén

hidrogén

1

2-furil

etil

etil

1 -metil indol-3-il

etil

etil

8

1 -me(il pirrol-2 il

etil

etil

4, 4a

1 -metil-pirrol-2-il

t-butil

t-butil

I -inetil-pirrol-2-il

hidrogén

hidrogén

2

pirrol-2-il

etil

etil

5

1,5 -dime til -pirrol -2 -il

etil

etil

7

2,5-dimetil pirrol-3-il

etil

etil

6

2,5-dimetil-pirrol-3-ü

etil

tercier

butil

2,5-dimetil-pirrol-3-il

etil

hidrogén

3

Megjegyzések:

1 = A terméket trifluor-acetát sója alakjában kapjuk.

2 = A terméket kovasavgél 60-on történő kromatografalással és 11 : 8 :2 térfogatarányú kloroform-metanol-víz eleggyel (amelyhez 2 térfogat %, 0,91 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid•oldatot adtunk) végzett eluálással tisztítjuk és 116°C-on bomlás közben olvadó üvegszerű szilárd anyag alakjában izoláljuk. Diasztereomer-keverék.

Vékonytétegkromatográfia: kovasavgél 60-on, 11 térfogatrész kloroformot, 8 térfogatrész metanolt, 2 térfogatrész vizet (az oldószer-rendszer ebből az elegyből 10 térfogatrészt tartalmaz) és

O, 2 térfogatrész ammónium-hidroxidot tartalmazó oldószer-rendszerben Rj- = 0,25.

P. M. R. deutérezett dimetil-szulfoxidban 100°C' on;

6 6,9-7,2 (m), 6,1 (4,0-4,4 (m,)„ 3,82 (s),

3,3 (m,) 1,7—2,1 (m), 1,17-1,5 (m).

(m = multiplett, s = szingulett).

3 = a terméket kovasavgél 60-on történő kromatografálással és alsó rétegként 1:1 : 1 térfogatarányú kloroform-metanol-vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyet tartalmazó eluálószerrel végzett eluálással tisztítjuk.

4 = A hidroklorid 138°C-on olvad, [a] 2k = *l9,A° (c = 0,5, etanol).

4a = Diasztereoizomer-keverék.

Vékonyrétegkromatográfia kovasavgél 60-on, etil-acetátban, R^ = 0,5.

Tömegspektrum: jellemző ionok 422 (M+H)+ 376(M-C?H,0),

348 (mM t00C2H5), 108/

P, M. R. dcuterokloroformban:

5 7,0 (1H. dd), 6,8 (111, m), 6,14 (lH.dd), 4,4-4.6 (1H. m), 3,9-4,3 (4H, m), 3,93 (3H, s), 3,4-3.8 (4H.m), 3,1-3,3 (2H, m), 1,8-2,1 (4H, m), 1,1- ! ,4 (9H, m).

(dd * kettős dublett).

5 * l-Hasztereoízomer keverék.

Vékonyrétegkromatográfia kovasavgél 60-on, etil-acetátban, Rp =0,4. t

Tömegspektrum: jellemző ionok 408 (M*J) , 362

Me

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

C=0

H

P. M. R. deuterkloroformban:

9,6 (1H, széles), 7,05 (1H, m), 6,9 (1H, m),

6,25 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 4,0-4,34 (4H, m), 3,3-3,9 (4H, m), 3,1-33 (2H, m), 1,8-3,3 (4H, m), 1,1 —1,4 (9H, m).

6 = Diasztereoizomer-keverék.

Vékonyrétegkromatográfia: kovasavgélen, etil-acetátban, Rp = 0,3.

Tömegspektrum: jellemző ionok 436 (M+H)+, 435 (M+), 390 (M OC^HA 362 (M-COOC0H,), P. M. R. deuterokloroformban:

6 8,2-8,4 (1H, széles), 6,1 (1H, s), 1,3-43 0 H, m), 3,9-4,2 (4H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 2,9-3.2 (2H, m), 2,4 (3H, s), 1,9-23 (7H, m),

1,1 —1,3 (9H, m).

7 = Diasztereoizomer keverék.

Vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél 60-on, etil-acetátban, Rp =0,5.

Tömegspektrum: jellemző Ionok 436 (M+H)',

435 (M ), 390 (M-OC7HA 362 (M-COOCUHA 265,221. 3 1 3

P. M. R. dueterokloroformban:

6 7,5 (1H, m), 6,85 (1H, d), 5,9 (1H, d), 4,3- 4,55 (IH, m), 4,0-4,3 (4H. m), 33 (3H, s),

3,4-3,8 (411, m), 3,05-3,3 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,85 -2,1 (411, m), 1,1 -1,35 (9H, m).

8 = Vékonyrétegkromatográfia: Rp = 03 (metanol és metilén-klorid 5 : 95 arányú edegyében).

Tömegspektrum Tömegszám 471

(DMSOd6-ban, 100°C-on)

Ion

M*

Eltolódás (5)

Csúcs

típusa

H-a lomok típusa

8,25

S

1

8,15

M

1

7,7

M

1

7,5

M

1

7,2

M

2

4,4 -3,0

M

14

1,6-2,3

M

4-1,0-1,4

M

9

A kiindulási anyagként felhasznált butenoát-származékokat a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő halogén-acetil-heteroriklusból kiindulva vagy a megfelelő buténsavból karbodiimid jelenlétében történő észterezéssel vagy — tercier butil-észterek esetében — az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon izobutilénes reagál tatással állítjuk elő. A buténsav-szárntazékokat a megfelelő acetil-heterociklusos és glioxilsav reakciójával vagy az alábbiakban ismertetésre kerülő eljárásokkal állíthatjuk elő.

Etil 4-/1-metil-indol-3-il/4-oxo-but-transz-2-enoát A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 0,66 g megfelelő 3-indolil észter, 0,45 g metil-jodid és 0,8 g kálium-karbonát acetonnal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 órán át a fény kizárása mellett forraljuk, majd a terméket szilikagél-oszlopon történő kromatog(M-OC.HA

334 (Nf-COOCAIA 237, 94)

6