189631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok előállítására
1 2 ra hűtjük és 13,7 g (0,0537 mól) foszforo-dimorfolid-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 óra múlva szűrjük, kis térfogatra bepároljuk és étert adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és diklórmetán-éterelegyből átkristályosítjuk. Rúdkristályok alakjában 11 g 194-197°C-on olvadó 7-ciano-5- -/2-fluorfenil/-2-(bisz-/morfolino/-foszfÍniloxi)-3H-1,4-ben zodiazepint kapunk. 100 ml vízmentes NJ4-dimetil-formamidhoz nitrogén-atmoszférában 1,6 g (0,036 mól) 54%-os nátrium-hidridet és 8,3 g (0,038 mól) acetamido-dietil-malonátot adunk keverés közben. 30 perc elteltével 10 fi (0,02 mól) 7-ciano-5-/2-fluor-fenil/-2-(bisz-/morolino/-foszfiniloxi)-3H-l ,4-benzodiazepint adunk hozzá. A reakcióelegyet 64 óra múlva 4 ml ecetsavat tartalmazó jegesvízbe öntjük Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. Az oldatot Florisil-oszlopon kromatografáljuk és 2 liter diklór-metánnal eluáljuk, ezt az eluátumot elöntjük. Az oszlopot ezután 1 liter 10 : 1 arányú diklórmetán-éter-eleggyel, majd 2 liter éterrel eluáljuk. Az éteres frakciót diklór-metán és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Fehér, 138-140°C-on olvadó prizmák alakjában 1,5 g acetilamino-(7-ciano-5-/2-fluorfenil/-3H-l,4-benzodiazcpin-2il)-malonsav-dietilésztert kapunk. Az oszlopot 1,5 liter 10 : 1 arányú etilacetát-metanol-eleggyel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. Diklór-metán és éter elegyéből történő átkristályosítás után 0,3 g 8-ciano-6-/2-fluor-fenil/-l-metil-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, Op.: 272-274°C. 3. példa 1,5 g (3,48 millimól) 8-klór-6-/2-íluor-fenilj-l-fenil-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3- 0 -karbonsav és 20 ml ásványolaj szuszpenziót 190 C- on félórán át erőteljesen keverjük. A sötétszínű szuszpenzíót hexánban szuszpendáljuk, 1 n sósavval kétszer extraháljuk, hexánnal egyszer mossuk, és 5%os vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kiváló terméket (800 mg) szűrjük és levegőn szárítjuk, majd a szürletet bepároljuk. Csaknem fehér, szilárd anyag alakjában 220 mg 8-klór-6-/2-fluor-fenilM -fenil/4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiaze- f pint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintáját szilikagélen való oszlopkromatografálással és etil-acetátos eluálással kapjuk. Oq. 241 -243°C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3,75' g (0,01 mól) 7-klór-5-f2-fluor-fenil/-a-/hidroxi-imino/-3H-l ,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilészter, 300 ml tetrahidrofurán és 200 ml metanol oldatát atmoszférikus nyomáson 1,5 órán át egy teáskanálnyi Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort celiten való átszűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk, a végén toluolos azeotropot képezve. A maradékot 20 ml piridinben oldjuk és 4 ml benzoil-ldoridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk, majd metilén-klorid és 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a végén toluolos azeotropot képezve. A maradék éteres kristályosítása után 2,3 g 210-213°C-on olvadó 2-í/benzoll-amino/-metoxikarbonil-metilén)-7-klór-5-f2-nuor-fenil/1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 217—219°C- on olvad és 150-160°C-on lágyul. 1,15 g (2,5 millimól 2-(íbenzoil amlno/-metoxikarbonil-metilén)-7-klór-5-/2-fluor-fenÍl/-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin és 10 ml hexametil-foszforsav-triamid oldatát 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A sötétszín( elegyet víz és éter-metilénklorid-elegy között megosztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és aktivált alumínium-oxidon átszűrjük, etil-acetátban. A szürletet bepároljuk, 20 g szilikagélen kromatografáljuk és 10 térfogat %- etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. Az egyesített átlátszó frakciók éter-hexán-elegyből történő kristályosítása után kapott 55 mg 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-fenil-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter 208—209°C-on olvad. 2,66 g (5,77 millimól) 8-klór-6-/2-fluor-fenil|-l-fenil4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3- -karbonsav-metilészter és 50 ml metanol forrásban lévő oldatához 755 mg (11,5 millimól) kálium-hidroxidnak 10 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml forró ecetsavban oldjuk és az oldatot 100 ml hideg vízbe öntjük. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. Csaknem fehér, szilárd anyag alakjában 2,5 g 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-fenil-4H-imidazo(l,5-a)-(1,4)benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája benzolos átkristályosítás után 267—269°C-on olvad. 4. példa 1,3 g 8-bróm-l-metíl-6-/2'piridil/-4H-imidazo(l ,5- -aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav és 20 ml etilén-glikol oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet víz és metilénklorid-toluol-elegy között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter és 2-propanol elegyéből történő kristályosítása után cserszínű kristályok alakjában 0,4 g 8-bróm-l-metil-6-/2-piridil/-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 189-190°C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 11 g (0,25 mól) 54%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót r&zletekben keverés közben 63,2 g (0,2 mól) 7-bróm-l,3-dihidro-5-/2-piridil/-2H-l,4- -benzodiazepin-2-on és 1 liter tetrahidrofurán oldatához adunk argon-atmoszférában. A reakclóelegyet gőzfürdőn 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és részietekben 76,2 g (0,3 mól) dimorfolino-foszfinsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a sötétszínű elegyet Celiten átszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk és a *ö-189 631 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
