189631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok előállítására
1 2 tétszluű maradékot éterben felforraljuk. Cserszínű kristályok alakjában 49,5 g 7-bróm-2-(bisz-/morfo- Hno/-foszfínfl-oxi)-5-/2-p!ndil/-3H-l ,4-benzodiazepint kapunk. A tennék mintáját 2 ml metilén-kloridban oldjuk, szűrjük, a születet 10 ml etil-acetáttal hígítjuk és jégfürdőn lehűtjük. Az átkristályosított, enyhén cserszínű lemezek 180-182°C-on bomlás közben olvadnak. 10 g (0,2 mól) 50%-os nátrium-hidriddiszperziónak 500 ml vízmentes dimetil-fot mamiddal képezett szuszpenaójához 43 g (0,2 mól) dietil-acetamido-malonátot adunk. Az elegyet argon-atmoszférában szobahőn>érsékleten 1 órán át forraljuk. A szobahőmérsékletre hűtött elegyhez 53,4 g (0,1 mól) 7 bróm-2-(bisz-/morfolino/-foszfimloxi)-5-/2-piridil/-3H-1,4-benzodiazepint adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük és gőzfürdőn 2 órán át melegítjük. A lehűtött oldatot víz és metilénklorid- és éter elegye között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter-elegyből beoltással kristályosítjuk. Csaknem fehér, 240-243°C-on olvadó kristályok alakjában 6 g 8-bróm-l -metil-6-/2- -piridil/-2H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunx. A beoltó kristályokat a termék 30-szoros mennyiségű szilikagélen tÖTténő kromatográfiás tisztításával és 5 térfogat % metanolt tartalmazó etil-acetáttal való eluálásával készítjük el. A termék analitikai tisztaságú mintája 243— 244°C-on olvad. 2,15 g (5 millimól) 8-bróm-l-metil-6-/2-piridil|- 4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 50 ml metanol, 0,84 g (15 millimól) kálium-hidroxid és 2,5 ml víz elegyét 5 órán át vísszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagyrészét le desztilláljuk és a maradékot víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist ecetsawal megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid-etilacetát-elegyből történő kristályosítása után színtelen kristályok alakjában 1,7 g 8-bróm-l-metil-6-/2-piridil/4H-imidazo(l ,5-a)-(1,4)benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. Op. 245— 250°C. A termék analitikai tisztaságú mintája mentolos átkristályosítás után 245-250°C-on (bomlás) olvad, előzetes zsugorodás után. 5. példa 1,5 g 6-[2-klór-fenil/-l-metil-8-nitro4H-imidazo-(1,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav és 10 ml etilén-gliko! oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet metilénklorid-toluol-elegy és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk'szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml 2-propanolban oldjuk és 0,6 g maleinsavat adunk hozzá. A meleg oldathoz étert adva a só kikristályosodik. A kiváló anyagot szűrjük, 2-propanollal és éterrel mossuk. Cserszínű kristályok alakjában 1 g 6-/2-klór-fenil/-l-metil-8-nitro-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-maIeátot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után l50-152°C-on olvad. A bázist a fenti sóból szabadítjuk fel. Op.: 170-173°C (etilacetát-hexán-elegyből való kristályosítás után). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 43 g (0,2 mól) dietil-acetamido-malonátot 10 g (0,2 mól) nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziójának 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához adunk. Az elegyet 30 percen át 50°C-on melegítjük, argon-atmoszférában majd 53 g (0,1 mól) 5-/2-kJór-fenil/-2-(bisz-/morfolino/-foszfiniloxi)-7-nitro-3H-l ,4-benzodiazepint adunk hozzá. A reakcióelegyet gőzfürdőn egy órán át melegítjük, majd a lehűtött barna elegyet víz és metilénklorid-éter-elegy között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Halványsárga 233-234°C-on olvadó kristályok alakjában 9,5 g 6-/2-klór-fenil/-l-metil-8-nitro-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepín-3-karbonsav-etilésztert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályosítás után 234—235°C-on olvad. 4,25 g (0,01 mól) 6-/2-klór-fei)il/-l-metil-8-nitro-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 100 ml metanol, 1,12 g(0,02 mól) káliumhidroxid és 4 ml víz elegyét nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagy részét ledesztilláljuk és a maradékot víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist éterrel mossuk, ecetsavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid-etilacetát-elegyből történő kristályosítása után 3 g 272—274öC-on bomlás közben olvadó óő/2-klór-fenil/-l -metil-8-nitro-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája metanol-etílacetát-elegyből történő átkristályositása után 274—276°C-on olvad (bomlás). 6. példa 1,2 g 1-metil-8-nitro-6-fenil4H-imidazo(l ,5-a)-(1,4)benzodíazepin-3-karbonsavat 15 ml hexametil-foszforsav-triamidban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 percen át forralunk. A lehűtött oldatot metilénklorid-éter-elegy és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 3 térfogat % etanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A tiszta frakciókat éter-metilénklorid-etilacetát-elegyből kristályosítjuk. A kapott 0,27 g l-metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo(l,5-aXl ,4)-benzodiazepin 168-170°C-on olvad. A termék maleátja etil-acetátból 0,5 mól oldószerrel kristályosodik. Op.: 125-128°C (bomlás). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 6 g (0,125 mól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióhoz 28,1 g (0,1 mól) 1,3-dihidro-7- -nltro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30,2 g (0,12 mól) dimorfollno-foszfinsav-kloridot adunk hozzá és további 4 órán át keverjük. A termék víz és éter hozzáadásakor kristályosodik. A kiváló anyagot összegyűjtjük és metilén-kloridban oldjuk. 189.631 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
