189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 talános képletű vegyülctcket, amelyeket az (lel általános képlettel jellemezhetünk, a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, ahol L jelentése hidrogéntől eltérő és jelentése Lt és ezeket az (Id) képlettel jellemezzük ismert Nalkilezéssel vagy N-acilezéssel oly módon, hogy az (Ic) általános képletű vegyületet (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (lásd 3. reakció vázlat). A (Vili) általános képletben W jelentése reakcióképes kilépő csoport, pl. halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, szulfoniloxicsoport vagy pl. metilszulfoniloxi-, 4-metil-fenilszulfoniloxi-, rövlds/énláncű alkilkarboniloxi-', pl. acetoxiesoport. A (VIII) általános képletben Lj jelentése ugyanaz, mint L jelentése, hidrogénatomot kivéve. Bizonyos esetekben előnyös lehet, hogyha a (III) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületek prekurzorával reagáltatjuk. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése hidrogéntől vagy rövidszénláncú alkoxikarboniltól eltérő és L jelentése azonos L2-vel, a vegyületeket (le) képlettel jellemezzük, előállíthatjuk a (IX) általános képletű L’2=C=0 képletű karbonil-származék reduktív aminálásával az L’2= =C-0 olyan L2-H általános képletű vegyület, ahol a -CH2-csoportot karbonilcsoporttal helyettesítjük Oásd 4. reakcióvázlat). Abban az esetben, ha L2 jelentése cikloalkíl, rövidszénláncú alkilcsoport, akkor az (le) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IX) általános képletű vegyületből kiindulva is előállíthatjuk, ahol a gyűrűKeljesen vagy részben telítetlen. Az L helyén 0-Y-C2m-NH-CH2-CH2- csoportot tartalmazó (If) általános képletű vegyületeket, melyek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik az 5. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő a (X) és (le) általános képletű piperidin reakciójával. Az L helyén 0-X-CmH2m- CH(OH)-CH2-cso-Eortot tartalmazó (lg) általános képletű vegyületeet, melyek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik, előállíthatjuk a 6. reakcióvázlat szerint Is egy (XI) általános képletű oxirán és egy (Ic) általános képletű piperidin reakciójával. Az (10 általános és (lg) általános képletű vegyületeket a (X) és (Ic) általános képletű vegyületekből illetve a (XI) és (Ic) általános képletű vegyületekből megfelelő inert szerves oldószerben állíthatjuk elő, oldószerként például alkoholt, előnyösen metanolt, etanolt, 2-propanolt, vagy alifás vagy aliciklikus ketont, például 2-propanont, 2-butanont, 4-metil-2- -pentatont, ciklohexanont, stb. használhatunk. A reakció sebességének meggyorsítására adhatunk hozzá megfelelő bázist, pl. alkáli fém karbonátot vagy hidrogénkarbonátot, és a reakciót előnyösen valamivel magasabb hőmérsékleten előnyösen a reakdóelegy vissz.afolyatási hőmérsékletén végezzük. Az L helyén rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó (Ih) általános képletű vegyületek, melyek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik, a megfelelő (Ic) általános képletű vegyietekké alakíthatjuk keveréssel és kívánt esetben az (Ih) általános képletű kiindulási anyagokat megfelelő szerves oldószerben melegíthetjük, például alkoholban, előnyösen 2-propanolban vagy éterben, például tetrahidrofuránban, megfelelő bázis például alkáli vagy alkállföldfémhldroxldok, karbonátok vagy hirogénkarbonátok, előnyösen nátriumhldroxid, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében (lásd 7. reakcióvázlat). Az 0) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 01) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése ArJCH2-csoport, például (Ic) általános képletű vegyietekké alakíthatjuk katalitikus hidrogenolízissel oly módon, hogy az. (Ii) általános képletű kiindulási anyagokat inert szerves oldószerben, például metanolban keverjük hidrogén atmoszférában katalizátor, például palládlumcsontszén vagy platinacsontszén jelenlétében. Ha R’ jelentése arilmetilcsoport, akkor ezt a csoportot egyidejűleg hidrogénné alakíthatjuk (lásd 8. reakcióvázlat). R1, R5, R3, R4 és/vagy R4 csoportokat egymásba átalakíthatjuk ismert módon, így például a nitrocsoportot amincsoporttá alakíthatjuk az ismert nitroamin redukciós módszerrel, keverés közben kívánt esetben a kiindulási nitro vegyületet megfelelő oldószerben, például metanolban, melegíthetjük, megfelelő katalizátor, például palládiumcsontszén vagy platinacsontszén jelenlétében. Egy cianidcsoportot aminokarbonilcsoporttá alakíthatunk kiindulási anyag keverésével, erősen savas közegben például koncentrált kénsavban. Egy rövidszénláncú alkilkarboniloxicsoportot hidroxilcsoporttá alakíthatunk ismert lúgos hidrolízissel. Fordítva a hidrolcsoportot is átalakíthatjuk rövidszénláncú alkilkarboniloxicsoportot hidroxilcsoporttá alakíthatunk ismert lúgos hidrolízissel. Fordítva a hidrolcsoportot is átalakíthatjuk rövidszénláncú alkilkarbonlloxiesoporttá, ha előbbit megfelelő acilezőszerrel, például savanhidriddel keverjük. Nyilvánvaló az (I) általános képletű vegyületből, hogy a vegyieteknek legalább két aszimmetrikus szénatomja van, méghozzá a piperidingyürű 3- és 4-helyzetében és ennek megfelelően különböző sztereoizomerek formájában fordulhatnak elő. Az 0) általános képletű vegyületek sztereo izomerjei és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sói is a találmány körébe tartoznak. Az (I) általános képletű diasztereomer racemátokat, azaz a cisz- és transz-formákat ismert módon kaphatjuk meg külön a C. A., 76, Index Guide IV. szekció 85. oldala (1972) szerint. Előnyösen alkalmazható módszerek például a szelektív kristályosítás és kromatográfiás szétválasztás, például oszlopkromatográfiávad. Mivel a sztereokémiái konfiguráció már a (II) általános képletű intermedierekben is megtalálható, a cisz- és transz-formákat ezen a fokon vagy még korábbi stádiumban is elválaszthatjuk és így ezekből kaphatjuk az (1) általános képletű vegyületeket a fenti módon. Az intermediereket cisz- és transz-formáinak szétválasztását ismert módon végezhetjük, mint ahogy az (I) általános képletű vegyületek cisz- és transz-formâjnak elválasztásánál már említettük. Nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz-diasztereomer racemátokat tovább reszolválhatjuk optikailag aktív izomerjeikké cisz(-»)- cisz(-)-, transz(+> és transz(-) antipódokká, a szakember számára Ismert módon. Az 0) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig hasznos savaddiciós sókká alakíthatjuk, ha megfelelő savakkal reagáltatjuk a bázikus vegyületet. Ilyen savak lehetnek például szervetlen savak, például sósav, hidrogéiütalogenidek, például sósav, 189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
